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重组人白介素11在血小板减少领域的临床研究进展,齐鲁制药有限公司 于海玲2013年6月25日,血小板减少症病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为：血小板破坏与消耗增加：免疫性血小板减少症（ITP）弥散性血管内凝血（DIC）肝素诱发的血小板减少症（HIT）其他药物诱发血小板减少症血小板生成减少AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染血小板分布异常：脾亢,阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等血小板输注：2007-2009年美国ASH有关血小板输注：预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10109/L。化疗、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征)引起的血小板减少治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的介入操作时-脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L -其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L水平血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素-11其他,IL-1IL-3IL-6白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）罗米司亭（Romiplostim，Nplate ）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）巨核细胞生长因子（MGDF）5-HT,血小板生长因子,FDA仅批准3个产品上市,特比澳,产生中和性抗体，与内源性TPO交叉反应III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:5）中和抗体诱导血小板活化，引起高凝倾向使用TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功能改变。Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉血栓，高凝状态患者禁用骨髓网状纤维增生,特比澳说明书,白介素-11多效性细胞因子,选择巨和粒的理由：升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中和抗体风险,血小板生成促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图,武警上海市总队医院, 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11 治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较, 实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期,rhTPO、rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异提示二者总体升血小板效果无差异,rhIL-11剂量耐受性试验,16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p6个月经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白)治疗或者切脾无效,研究结果血小板计数的动态变化,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,观察2个月，总的有效率24例(75%)：显效4例(12.50%)良效18例(56.25%)进步2例(8.25%)无效8例(25.00%)血小板虽有回落，但仍显著高于基础值,利妥昔单抗作用机制,清除CD20+B细胞克隆增加Treg细胞数量，改善其功能,利妥昔单抗治疗难治性ITP,国外研究显示标准剂量利妥昔单抗治疗ITP有效率：60%左右;缓解后可长期维持，且复发后再次用药仍可有较高的有效率;不足之处：起效较缓慢，中位起效时间为5.5周，其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险。当前通用的标准剂量为375mg/m2 qw4，治疗费用相对高昂,Haematologica. 2008;93(6):930-3Haematologica. 2005;90(2):281-3,利妥昔单抗治疗ITP,Francesco Zaja , etal. Eur J Haematol. 2010;85(4):329-34,结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准 剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢,IL-11+小剂量Rituximab， 一种新的解决方案？,立题依据,利妥昔单抗可以去除B细胞，相当于药物切脾，rhIL-11可以促进血小板生成，机制上二者互补；从作用的时间窗上看，利妥昔单抗起效慢，起效时间约为35天，起效前血小板很低，出血风险较大。采用rhIL-11治疗，起效非常快，使用后相当一部分患者血小板很快就有反应，所以作用时间窗上也是互补的；2个药物作用机制互补，作用时间窗互补，因此，rhIL-11联合利妥昔单抗可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾，规避出血风险，成为潜在的合理用药选择,重组人白介素-11（rhIL-11）联合小剂量利妥昔单抗治疗激素无效/复发原发免疫性血小板减少（ITP）的多中心临床研究（INCRITOP，ClinicalT Identifier: NCT01317966）,2011年1月13日召开启动会,研究结果,目前共入组44例患者，已完成治疗共28例患者，正在接受治疗的共16例患者25例患者可评估疗效，CR 11例，R 9例，NR 5例，总有效率80%,患者的一般临床资料,血小板数值动态变化及中位数,起效时间,中位起效时间D11,疗效维持时间（中位数）,CR组：7个月（40天-11个月）R组：83天（2个月-9个月）总疗效维持时间：5个月（40天-11个月）,疗效维持,15例PLT30109/L，其中11例超过100109/L5例复发：2例达到CR后分别维持了40天和2个月复发，其中1例患者复发后行脾切除术，再次达到CR，且维持至今；3例达到R后分别维持了60天、75天和90天复发,不同疗效组与年龄关系,CR组中位年龄是32.5岁（范围16-65岁）R组中位年龄是49岁（范围20-64岁）NR组中位年龄是33.5岁（范围26-67岁）,不同疗效组与病程关系,CR组病程中位数：5.5个月（范围1个月-5年）；R组病程中位数：28个月（范围2个月-9年）；NR组病程中位数：6年（范围3年-11年）。,巨和粒在AA领域的应用,rhIL-11治疗AA的机理,再生障碍性贫血的发病机制通常概括为“种子、虫子和土壤”学说。 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞衰竭，另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱IL-11协同IL-3、SCF等因子能够促进原始祖细胞的增殖，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境IL-11可作用于T细胞，介导免疫抑制效应IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期，延缓骨髓纤维化进程，这对于AA患者具有重要的意义,重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察,再生障碍性贫血血小板减少患者(n=94),rhIL-11治疗25ug/kgd或50ug/kgd，SC，连用14-21日，每月为一个疗程，重复三个疗程,用药方法：治疗期间，如连续2次血常规检查血小板计数100109/L，即终止临床试验，但希望患者能继续。治疗期间，当血小板计数20109/L时，输注单采血小板。如具体情况需要，可以输注血球及其他细胞生长因子等急、慢性AA患者可使用其它治疗AA的药物，但不能使用其它rhIL-11制品研究终点：有效性、安全性,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,研究结果,血小板计数变化：治疗前的中位血小板计数11（1-30）109/L一个疗程后的中位血小板计数18（2-106）109/L两个疗程后的中位血小板计数33（3-110）109/L三个疗程后的中位血小板计数51（2-124）109/L血小板输注单位变化第一个疗程输注的单采血小板计数为8.5（4-14）单位第二个疗程输注的单采血小板计数为7（1-12）单位第三个疗程输注的单采血小板计数为5（0-9）单位,血小板计数上升,血小板输注需求下降,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,出血症状和体征变化,出血症状和体征（皮肤、黏膜和内脏）得到了显著改善,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,疗效评估,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,巨和粒治疗口腔粘膜炎,放化疗所致口腔黏膜炎,大剂量放疗和（或）化疗、造血干细胞移植预处理所致口腔黏膜炎（OralMucositis,OM），在77%的患者中发生1,1.GarfunkelAA.OralmucositisThesearchforasolution.NEnglJMed,2004,351(25):2649,主要表现为口腔黏膜红斑、溃疡、坏死及假膜引起疼痛、感染、营养不良影响患者生存质量和对治疗的依从性严重者可导致治疗计划中断,白介素11作用机制1：下调炎症反应,上皮细胞可表达IL-11和IL-11R在某些受损组织中，上皮细胞分泌大量的IL-11，可能参与了受损组织的炎症反应，IL-11能够选择性地降低促炎症因子TNF-、IL-1和干扰素等的表达，通过免疫调节作用调节巨噬细胞和T细胞的活性，减少多种前炎性介质的出现,白介素11作用机制2：维持上皮细胞动态平衡,Representative light photomicrographs of colonic specimens obtained from HLA-B27 transgenic rats treated orally with enteric-coated rhIL-11 (A) or placebo (B) for 2 weeks.A, treatment with rhIL-11 reduced the inflammatory cell infiltrates and restored normal crypt architecture. H&E stain, original magnification, 200. B, in the placebo-treated animals, large areas of inflammatory cell infiltrates are seen and disruptions of the normal crypt structure are apparent. H&E stain, original magnification, 200.,IL-11通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性，明显促进照射后小鼠小肠上皮细胞从静止期进入细胞周期，加速DNA合成及有丝分裂的进程，促进细胞增殖，抑制凋亡IL-11可明显减轻大剂量甲氨蝶呤诱发的小肠黏膜炎的严重程度，缩短病程,巨和粒治疗上皮溃疡,日本血液和肿瘤学会认为白介素-11能显著改善患者口腔溃疡症状，白介素-11做漱口水在日本非常流行，日本也将白介素-11制作成软膏或喷剂使用傅深1、张雪花2等采用rhIL-11配液进行口腔含漱或口腔喷雾治疗口腔溃疡，取得较满意的疗效马军教授采用rhIL-11软膏治疗大剂量甲氨蝶呤所致黏膜溃疡，包括口腔溃疡，外阴、肛门皮肤黏膜溃疡，常规干预任汉云教授造血干细胞移植患者，rhIL-11口腔喷雾用,黄引芳, 傅深, 等. 白介素-11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜反应的效果观察. 国际肿瘤学杂志2010年9月第37卷第9期.张雪花, 王秀芬, 邓牡红. 白介素-11治疗化疗所致口腔溃疡的疗效观察. 现代护理, 2005, 11 (22) : 1872-1873.,巨和粒配制方法,制备及用法：漱口液：生理盐水50-100ml中加入rhIL-11 1.5mg摇匀，保存在2-8冰箱内，当日配液当日使用，每日多次含漱，4个关键时点必须用药(三餐前及睡前，2min)，半小时内不得进食或饮水浓缩液：20ml注射用水（甘油）中加入rhIL-11 1.5mg配置高浓度液体，用棉棒或喷雾瓶至疮面处可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎稳定性好，冷藏及室温条件下， 24小时内活性无改变,小 结,血小板计数和rhIL-11的关系,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,rhIL-11往往注射 59 天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续 7 天血小板仍继续上升并于 14天内恢复至基数水平血小板对rhIL-11的应答时间为5-9天为获得临床最高效，rhIL-11尽早使用，尽早获益，推荐化疗6小时候即可使用，至少使用7天白血病化疗的一级预防应用,巨和粒二级预防,IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并且血小板100109/L时停药在下一周期化疗开始前2天停药,1. 马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,共识推荐有指征的治疗,化疗所致白血病/淋巴瘤血小板减少,无活动性出血症状,有活动性出血症状,PLT介于（1050）109/L,PLT10109/L,PLT50109/L,使用rhIL-11,血小板输注rhIL-11或rhIL-11,血小板输注rhIL-11,1.马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,rhIL-11治疗白血病/淋巴瘤化疗所致血小板减少症流程图,美国 ONS指南（2009V3）推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症治疗首选用药标准剂量：50ug/kg,rhIL-11不良反应,心房扑动与心房颤动（Atrial