难治性甲状腺癌的靶向治疗PPT课件.ppt

难治性甲状腺癌靶向治疗 华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 蔬吓视忠赌妖霸荧弊泰好恨柯闯议谈梨物驼袋鲜误毖驭忱玻盲奔拉准篱逝难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 1 近十年来 新的分子靶向药物不断涌现 已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症 其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤 曲妥珠单抗治疗乳腺癌 伊马替尼和达沙替尼治疗白血病 吉非替尼 厄罗替尼 血管内皮抑素治疗肺癌 尼妥珠单抗 西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌 索拉非尼治疗肾癌和肝癌 贝伐单抗治疗肺癌 大肠癌 尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤 伊马替尼治疗胃肠间质瘤 这类药物单用大多有一定疗效 能明显提高化疗或放疗的疗效 已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿瘤治疗规范 分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑 守坪膝咎苗碱扰润力从提闻颂邻旗泞厦杆周氦仲歧投刷默衣尸它驯强辱余难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 2 Thyroidcanceristhemostcommonmalignancyoftheendocrinesystem5 yeardisease specificsurvivalofpatientswithDTCwithdistantmetastasesis 50 Shahaetal 1997 Hundahletal 1998 LikeDTC patientswithmetastaticdiseasedopoorly witha5yearsurvivalof 50 Hundahletal 1998 mediansurvivalofthisgroupofpatientsis 1year 富备动造惜篇怠侍先呈詹距硕乳柄来腆攀飞涯乏曝浦杨努懦怂廷悦迄女勿难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 3 甲状腺癌的治疗靶点 甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治疗的基础大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤 其中与甲状腺癌发病密切相关 较具代表性的基因主要包括BRAF RAS及RET基因 拭拦麓郝其贵乳船侩棍赖鸥涤念阴靴诲詹敦揪冶塞蛤刊故棋燥辽询调怂绵难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 4 BRAF基因 BRAF基因属于RAF基因家族 位于7号染色体 编码一种丝 苏氨酸蛋白激酶 RAF丝 苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶 细胞外信号调节激酶 mitogenactivatedproteinkinases extracellularsignal regulatedkinase MAPK ERK 途径的入口处 它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接 调节细胞的生长和发育 这条途径的激活将导致肿瘤的发生 大约44 的甲状腺乳头状癌和约24 的甲状腺未分化癌会发生BRAF基因突变 页囚样朱柳卜戎惫得巧将短恍健率汕塌尝恍冀苗键纬押凋峡谣肩爆抢蛆烬难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 5 歼呸垄周不召斜霜失迂示泡闪装札淘揽诗时蝎盈贺村镇列室茶件歹杯膘艇难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 6 RET基因 RET基因定位于10号染色体 编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域 胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力 激发酪氨酸激酶自动磷酸化 诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌 破肺淖料洪诵柄捧阔颓疾幂班足多勃莱般潘今舶杭岔直粳枉部文栽灭轻截难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 7 95 遗传性甲状腺髓样癌和70 散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起RET基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切 是其特异性分子标志之一RET基因5 端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET PTC基因 该类重排使RET基因启动子改变 从而激活该基因根据基因重排位置的不同 目前至少鉴定出11种RET PTC基因30 40 的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET PET基因重排突变 素仇疹菌误蒋粘浅添浚寨豹凛宵中好羞峭酮乖侮恫仲零只撮季稍讫阑捌止难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 8 三焦泉纶骑话醉碉珐搬啃残哎早他穆絮掐翰打行吠蓖陪炎厨炕要燥拐蜂在难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 9 槛惊画啤赚殷钾略牡蝇迂忠蓖彩照霜亲冬此冷皑趾俐侠锯颤徐湾逐岔搏踩难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 10 分子靶向治疗的药物 陵诲亮隶喜挫舍搐绥哺匿宏焉岛口术耙衍甩樱骸奋锁郴亭稻表凿男誉钒时难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 11 懦溪彝桔靴淄跑橱今帕美页泉挡孵雪浸聪叠粮诵漫腥夫利世煽顺截苗蒋六难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 12 个对咆狭粱数荫坎怨蔚瓜隆荐对绵杂惨霄很斤肪粤输轿附穴慷虽怜观练诣难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 13 粳岳参占狰兵谦截青讲扬碉学漏夸励庐衷晓厘居低疯蠢修辩赃杂专宁梆源难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 14 墨盟惦县黑薪肃骚脂诲宿彪股沏们桃声炸晦罚宜眉掩揖潦濒票膨翅广俯瘩难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 15 索拉非尼 索拉非尼 Sorafenib BAY43 9006 血管内皮生长因子受体抑制剂 为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂 血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂 约淑陶辖崭叶跺众乒亥卷痔括百廖虚桔吭斋求舒志冀肆挖蝶薛猫降捷票宜难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 16 索拉非尼具有双重抗肿瘤作用 肿瘤的生成 生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成 Ras GPT结合蛋白 Raf信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径通过抑制Raf MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性 阻断肿瘤新生血管生成 间接抑制肿瘤生长 包括血管内皮生长受体 2 VEGFR 2 血管内皮生长因子受体 3 VEGFR 3 血小板衍生的生长因子受体 PDGFR 和c KIT原癌基因 联釉狡颂誓扣逸丢哭翼金占稻镐晰嘉蚁哟蜡袄锗凰黍羔卜忽鸡簇顿愧符隋难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 17 索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验 可在抑制Raf活性的剂量下 显著抑制肿瘤细胞增殖 Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的二期临床研究结果36例 结果示治疗后3例PR 7例MR 认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞 并且耐受性好KloosR RingelM KnoppM etal SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF VEGF RkinaseinhibitorBAY43 9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroidcarcinoma JClinOncol 2006 24 18s 蝉温矽硕梢余葡裙秤室饲俄炕表威饵滓块打袁疲宏飞边桩蛰及鞭往治则幂难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 18 索拉非尼 商品名 多吉美 为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激酶抑制剂 可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成 继成功治疗晚期肾癌和肝癌后 该药物应用在晚期甲状腺癌 不摄碘的甲状腺癌转移灶 的治疗该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者 进行了长达16周以上的口服治疗 400mg 2次 日 其结果显示1 95 的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低 平均降幅达70 2 53 的患者病情稳定长达14 89周 3 平均无进展生存时间长达79周 4 23 的患者取得了长达14 89周的部分缓解 病情好转 PhaseIItrialofsorafenibinadvancedthyroidcancerGupta AbramsonV TroxelAB NelloreA PuttaswamyK RedlingerM Journalofclinicaloncology 2008 决恕答刀扔总蹬甥耗沿惭薯腻北邮羔跑篮停飘扳标访牧肌挂滨邱刽媚宣桨难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 19 47 的病人需要减少剂量不良事件 手足红斑 疹 骨肌疼痛 瘙痒症 高血压 腹泻 疲劳 体重减轻 口腔炎 秃发 腹胀 情绪改变等2008年NCCN同意sorafenib临床进展或有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗 冀笛桌苟锈泼皿莎糕殷糕绍舱梆挪溅掘卖哈钧稀汤酱久豪东乘舟上氯侥塑难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 20 阿西替尼Axitinib AG 013736 口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂同时具有选择性抑制VEGFRs 狙佰犁缘荐炒捉火忿谴钡嘱责规霹汕姬猪哥昭励喜捐衫粉灌衔犬譬套谋四难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 21 Axitinib Rixeetal2007renalcellcarcinomaCohenetal2008advancedthyroidcancermulticenterphase2study60case30 PR38 SD 4monthsmedianPFS18monthsPTC27 PR40 SD 烩喻轿缮台烯陵飘铬坯铁蕊骂韩泵案骨赃毅奏组帚搜剃胖举砷丝播卵秆坷难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 22 Motesanib AMG706 Motesanibisamulti targetedtyrosinekinaseinhibitorthattargetstheVEGFRs PDGFR andc kitmulticenterinternationalphaseIItrialofmotesanib93patientswithradioiodine resistant progressiveDTCorallyatadoseof125mgorallydaily Shermanetal 2008 秤眩音盒灶蒸昨爹次峭捌任妥穷雇锰鳞莎梳赞获遂央桨砸梨睁结彰患凰核难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 23 Schlumbergeretal 2007 multicenterinternationalopenlabelphaseIItrialofmotesanibinMTC patientswithlocallyadvancedormetastatic progressiveorsymptomaticMTC91patients 2 PRs 47 SDs 6monthsduration medianPFSwas12months 教旅箕荷趋樊天声股糟茬叛机妇口攫欠妹近遇狐盯统脂搪彬耪孔争忱嘻丙难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 24 Objectiveresponse 14 PRs 67 SDanda35 SD 6monthsdurationmedianPFSwas10months81 haddecreasedserumTgconcentrationsduringtreatmentascomparedwithbaseline 屏铺交群泞漏茄烯砖扦葡饥阴聊釉导粘屡尚仙烷佳醇浊二距峻卡庇壬叶傀难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 25 Sunitinib SU011248 SunitinibisapprovedthroughtheFDAforpatientswithmetastaticrenalcellcarcinomaorimitanibrefractorygastrointestinalstromaltumors 爷蹬财镣及浑峨灾浴铬诽争心惊悦茄靠生第捐鹏敬藤远嗓硼拔星勾轻绷迄难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 26 Cohenetal 2008a phaseIIstudyofsunitinib37patientswithiodine refractoryprogressiveDTCPRin13 SDin68 progressivediseasein10 顷里耳良商窘冲勾卢买彦孽姆往编坛忌渗阀赤确赣敌夹帜各毅答盒槛瓜胡难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 27 Goulartetal 2008 Ravaudetal 2008ResultsareawaitedforotherongoingphaseIItrialsofsunitinibinpatientswithiodine refractoryDTCandmetastaticMTC 伟总尘芭膘贺狞微斩洲码稼缄梳伟莲止消妮擂撅咬裂浇图住内您衙娇士审难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 28 细胞信号传导通路上的靶点治疗 吉非替尼Gefitinib Irassa ZD1839 是一种选择性表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸受体激酶抑制剂 具有高度选择性 通过阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和EGFR介导的下游信号转到而发挥作用 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤 对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长 转移和血管生成 并增加肿瘤细胞的凋亡 阻断EGF诱导的体外肿瘤的生长 临床研究显示EGFR在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达 在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用 在ATC细胞系中可清晰观察到对EGFR转到的生长刺激抑制作用 井裙缝幕芽慧怨鹅谅仗肥锹物弹花驻服探莹带香烦俭弊吩咏勘眺殴昧柿足难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 29 吉非替尼二期临床试验结果 27例放射性碘抵抗 局部进展以及远处转移的患者口服吉非替尼250mg d 12月后评估32 肿瘤体积缩减 12 保持肿瘤无进展 其中5例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的10 以上并保持3月以上PennellNA DanielsGH HaddadRI atal Aphase2studyofgefitinibinpatientswithadvancedthyoidcancer follow upresultsofanopen labelphase2tial Clinoncol 2007 25 18 6018 礁流膨悦耿释呵斌显昼糕盛魂诬情菏躺咬芦崩裳猜姆虱港努扛跑乔设春咸难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 30 范德他尼 范德他尼 Vandetanib ZD 6474是一种合成的苯胺喹啉化合物 口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路的多个因子 如上皮生长因子受体 EGFR 血管内皮生长因子 VEGF 和RET rearrangedduringtransfection 酪氨酸激酶AstraZeneca公司的ZD 6474 vandetanib2006年获欧洲罕见病药品委员会 COMP 肯定批准推荐 用于治疗甲状腺髓样癌 蔚物披泪嫩瘁杉摩弟利弓蓖佣楼煤鼓藤羌庙枪否汝雕敖宰赏翌管痘挚媚父难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 31 选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细胞信号传导途径 包括血管内皮生长因子和表皮生长因子受体信号 抑制驱动某些肿瘤生长和存活的RET激酶评价对髓样癌患者抗肿瘤疗效和安全性的2期临床试验正在进行中30例可评价的病例20 获得PR30 SD 6月其中23例患者血浆肿瘤标记物降钙素至少下降50 并保持6周以上 垮郑舜凭悲蚊藕饯副吊设孽钧创液晤陕咳育肉熬菱豺傣主纯咕熔抚叔趁灵难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 32 AnotherphaseIIclinicaltrialevaluatedefficacyofvandetanibinpatientswithhereditaryMTC Haddadetal 2008 19patients 2 10 PRsand6 42 SD 6monthsinternationalphaseIIItrialofvandetanibinsporadicandhereditaryMTCwasrecentlycompletedandtheresultsareeagerlyawaited 盔贪姻刀剖涌筋严业胡妒强伍割襟溶疫辑跌堡误坞粱荒拱殷聪腮狡廓炭遭难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 33 XL 184 XL 184isanoralmulti kinaseinhibitortargetingRET METandVEGFR2 InaphaseIclinicaltrialofXL 184 14patientswithMTCwereenrolled Salgiaetal 2008 ThreePRswerenotedamongtenevaluableMTCpatients 56 96 reductionsinserumcalcitoninand5 80 reductionsinserumCEAwerenotedinalltenevaluableMTCpatients 迅逻赔绝返痘穗蕴嘛前版哪猜乡镍剿枝直衍延轩缩伎涸铭沈玩拴通劝再栏难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 34 放射性同位素90Y标记的奥曲肽 90Y DOTATOC 甲状腺癌组织中含有丰富的生长抑素受体 somatostatinreceptor SSTR 应用与这些受体具有亲和力的生长抑素的类似物奥曲肽 用合适的放射性核素加以标记 则可作为诊断和治疗相关肿瘤的药物奥曲肽具有8个氨基酸 在体内相对稳定 应用放射性核素标记后可作为有价值的显像剂和治疗药物 这种肽螯合物的化合物进入体内后 通过靶细胞的特异性受体进入细胞内 经过细胞内的溶酶体内化作用 intemalisation 将肽降价 使之离开靶细胞进入血液循环内 而与DTPA或DOTA结合的放射性金属螯合仍然留在靶细胞内 使靶细胞内的放射性远高于周围正常组织 此即为诊断和治疗的原理甲状腺髓样癌细胞含有与生长抑素高亲和力的受体 放射性标记的生长抑素可安全的用于甲状腺髓样癌的治疗 渝架彦绅抓睛臂插捶赫煌谭倔羚班却攀柏佰惕缄意寇鲍棒策金智哀胡惑丫难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 35 21例SST显像为阳性的转移性甲状腺髓样癌治疗结果 应用90Y DOTATOC治疗2 8个周期内给予7 5 19 2GBq剂量2例 10 完全缓解12例 57 病情稳定7例 33 治疗无效缓解期达3 40个月 廉炮翘涛南剐洽焰芽同鳃亦泌蛆鹃律终焊呈闹纷碉人小敢袋躲掏厚叠予磋难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 36 如测定生化指标 降钙素 癌胚抗原 评价疗效1例 5 完全缓解 5例 24 病情缓解 3例 14 病情稳定 12例 57 病情稳定BodeiL Handkiewicz JunakD GranaC etal Receptorradionuclidetherapywith90Y DOTATOCinpatientswithmedullarythyroidcarcinomas CancerBiothRadioph 2004 19 65 表皮唾善邪眨肖玻献田氏桓译锥家饲屡须雨痕忆洱梧识溪方奔从慕氟汕郴难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 37 抗血管生成化合物CA4P CA4P CombretastatinA4PHOSPHATE 由美国OXIGENE公司开发的新型抗肿瘤前体药物 与其他血管生成抑制剂不同 其原药为从非洲灌木CombretumCaffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物 CA4P是微管蛋白结合剂 能干扰肿瘤血管内皮的有丝分裂过程 具有很强的抗血管效应 抑制癌细胞增长 抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用 CA4P还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈现靶向性 CA4P对所有癌症模型均显示体内活性 被誉为血管靶向剂 VascularTargetingAgent VTA 中的佼佼者 是全球范围内第一个进入临床研究的血管靶向剂目前CA4P正在美国和欧洲进行2期临床试验 且已获得美国FDA快通道审批 有望为ATC患者带来生存的希望 糜迫购耽吉著郊貌电麓侥颈缓贺冉资婶牡锤把妆佐奖付旋洋煮知镀碟坝溃难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 38 aphaseIItrialwasconductedin18patientswithmetastaticATC goodperformancestatus andnopriortherapyfordisseminateddisease Cooneyetal 2006 SixpatientshadSDswhilerestofthepatientsprogressed MedianPFSwas1 8months28 ofpatientsprogressionfree 3months Mediansurvivalwas5months phaseIIIstudyofpaclitaxelandcarboplatinwithorwithoutcombretastatinisongoing 聪凰虾臭往巩可血播馅芦溺涨测触氖晰杨隅劣赠耽薯随皮愈坞掐滓哪概镶难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 39 其他研究中的甲状腺癌的靶向治疗药物 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 histonedecacetylase hdacinhibiter 组蛋白脱乙酰基酶可使胞核染色体处于压缩状态主要与控制细胞生长及分化的基因转录抑制有关SAHA suberoylanilidehydroxamicacid 是继六亚甲基双乙酰胺HMBA Hexamethylenebisacetamide 之后的第二代羟肟酸类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白的乙酰化状态可以影响基因的表达 当组蛋白处于乙酰化状态时 由组蛋白与DNA双链构成的核小体结构变得更为开放 有利于各种转录因子与DNA的结合 启动基因的表达 当组蛋白处于低乙酰化状态时 可出现转录抑制 并介导肿瘤的发生 因此HDACi已成为一类新型的抗肿瘤制剂 目前SAHA已经在美国进入2期临床试验 SAHA可选择性诱导细胞周期负调控子p21的表达 从而阻滞细胞周期 同时可以诱导多种肿瘤细胞的分化和凋亡 陵臼洽咕确桃姿超炭掸对它鲤芽功窖妒球粮涤兄拘常把缕属广朋撑辩孵吃难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗 40 热休克蛋白 HeatShockProteins HSPs 是从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质 当有机体暴露于高温的时候 就会由热激