IgG相关性疾病

李惠利医院 肾脏内科,IgG4相关性疾病,历史,1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）2001年AIP与IgG4阳性浆细胞有关，常合并多器官及组织损害，如唾液腺/胆管和腹膜后组织等2003年Kamisawa首次引入IgG4系统性疾病概念，即IgG4相关性疾病（IgG4-related disease），又称为IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征2010年Autoimmun Rev杂志正式宣布IgG4相关性疾病的诞生,定义/发病机制/病理特点,IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。发病机制尚不清楚， CD4+和CD8+细胞可能参与此病的发生，长期的石棉暴露可能是引起该病的诱发因素特征性病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4 阳性淋巴细胞浸润， 进而导致硬化和纤维化。,主要特点,一个或多个器官或组织肿胀增大， 似肿瘤性； IgG4 阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；血清IgG4 细胞水平显著增高（1350 mg/L） ，IgG4 阳性淋巴细胞在组织中浸润（IgG4 阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上）； 对糖皮质激素治疗反应良好,临床表现,多见于经常患有变态反应性疾病的老年人多个器官和组织可被累及，疾病早期无特异性临床表现， 受累脏器包括胰腺（自身免疫性胰腺炎）、唾液腺和泪腺（米库利次病）、肺（间质性肺炎）、腹膜后间隙（腹膜后纤维化）、肾（间质性肾炎）、蛛网膜（硬脑膜炎）、垂体（垂体机能减退综合症） 等， 同时在眼眶、肺和乳腺等组织（或器官） 尤其倾向于导致炎性假瘤。,胰腺（自身免疫性胰腺炎，AIP）,1961年首次报道多见于老年男性， 早期临床症状轻微而无特异性轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食等症状， 部分患者有阻塞性黄疸（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端胆管导致狭窄所致）胰腺弥漫性肿大，明显的淋巴细胞浸润， 多伴有淋巴滤泡形成， 胰腺被膜纤维化增厚，胰周组织呈现纤维化改变，特别是门静脉侧有较厚的纤维化CT/MRI：胰腺弥漫性增大， 在增强扫描中， 胰腺增强程度减弱， 无钙化。IgG4 水平升高具有很高的敏感性（95%） 和特异性（97%）,泪腺及唾液腺（米库利次病，Mikuliczs disease）,1888年首次报道多发生于中老年， 男女均可发病有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，口干症、眼干症及关节痛症状较轻血清IgG4 水平显著升高 组织中有大量IgG4 阳性细胞浸润，淋巴滤泡多有形成， 并常导致组织增生纤维化和硬化,腹膜后组织（腹膜后纤维化）,1905年首次报道临床表现主要与腹膜后组织纤维化、硬化而导致腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状相关。其最易受到压迫的是肾、输尿管， 可导致肾盂积水，严重时可引起急性肾功能衰竭。还可压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等腹膜后组织IgG4 阳性淋巴细胞广泛浸润， 多中心淋巴滤泡形成， 组织硬化和纤维化。CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块，B 超可显示肾积水。,垂体（ IgG4相关性垂体炎）,垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。垂体炎由于无特异性临床表现， 且在疾病早期临床表现轻微，多表现为倦怠无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症，垂体激素不同程度降低， 且激发试验不同程度减低、混乱。多依据影像学（CT/MRI） 检查、免疫学标记等进行诊断。临床上根据病变位置、形态学和组织学不同而将垂体炎进行分类， 如神经垂体炎、腺垂体炎， 或淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性炎,其他脏器,间质性肺炎硬化性胆管炎胃溃疡肾脏,IgG4相关性肾脏疾病,IgG4相关性肾脏疾病,IgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿、急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾实质受累，组织病理为TIN，以间质大量IgG4 + 浆细胞浸润为主要特征。分类间质性肾炎膜性肾病等肾小球疾病腹膜后纤维化硬化性肾盂炎,临床表现,急性或慢性肾功能不全及蛋白尿( 大部分尿蛋白定量 1 g /24h，少数尿蛋白定量 1 g /24h 者可能合并肾小球损害) 。累及腹膜后，导致腹膜后纤维化，出现非特异的畏寒、发热、疲劳和体重减轻等系统性症状，背部疼痛、侧腹或下腹部疼痛最常见。腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗阻和肾积水( 伴或不伴肾脏间质损害),85%患者存在肾脏影像异常，主要累及肾脏实质，少数累及肾周组织、肾窦及肾盂。肾实质受累的影像学表现: ( 1) 外周皮质的小结节状改变，多靠近肾脏包膜; ( 2) 边界清楚或不清楚的圆形损害; ( 3) 边界规则的楔形损害; ( 4) 肾实质弥漫斑片状受累。部分患者表现为肾脏肿块，类似肿瘤样，突出于肾脏轮廓外,IgG4相关性间质性肾炎,诊断标准:(1) 镜下肾小管间质内可见大量浆细胞浸润，在浆细胞密集区IgG4 阳性细胞 10 个/10 HPF; (2) 肾小管基膜增厚，通过电镜、免疫组化或免疫荧光可见免疫复合沉积在肾小管基膜上;(3)影像学检查: 双侧肾内尤其是皮质区可见小灶性、楔形甚至是弥漫性低密度影，严重时累及整个肾脏;(4) 血清学IgG4或IgG 升高; (5) 其他脏器受累，如自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、唾液腺炎、大动脉炎、腹膜后纤维化或任何脏器内的炎性假瘤。诊断必须符合(1) 及(3) 、(4) 、(5) 其中一项，(2) 仅作为支持性诊断。,Raissian 等将病理表现分为三类: ( A) 急性间质性肾炎: 纤维化组织较少; ( B) 纤维化与炎细胞浸润并存: 纤维化区域扩大，但仍以炎性细胞浸润增多为主; ( C) 慢性纤维化: 纤维化病变明显，细胞成分少。不同病变可能代表疾病不同阶段，与持续时间相关2 例因肾脏肿块切除的肾脏标本中发现，邻近肿块中心部位纤维化成分明显而细胞成分较少，而在肿块周边表现为以炎性细胞为主的急性间质性肾炎。,TIN分期,A期（ HE ）：淋巴细胞为主浸润肾间质，轻微肾小管炎症；B期（ HE ）：浆细胞为主浸润肾间质，嗜酸细胞细胞片状分布,C期（PAS）：小而肿胀的浆细胞呈蜂窝状，并被胶原组织包绕；D期（MASSON）：胶原组织沉积在小管间隙，肾小管管腔狭窄，间质纤维化,E和F：鸟眼征,A：细胞浸润为主，少量纤维化；B：细胞浸润为主，轻度纤维化,C：纤维化为主，轻度细胞浸润；D：纤维化为主，少量细胞浸润,席纹状纤维化,对于IgG4-RSD 相关的肾小球损害，尚无统一结论。Saeki 等报道的23例IgG4-TIN 中6 例( 26%) 伴肾小球病变: 2 例膜性肾病，1例IgA 肾病，另3 例表现为增生性肾小球肾炎伴免疫复合物沉积于系膜区或内皮下。AIP 合并膜性肾病或膜增生性肾炎、IgA肾病以及毛细血管内增生性肾小球肾炎的个案报道屡见不鲜。目前IgG4-RSD 的肾小球病变以膜性肾病最常见，可伴或不伴TIN。,IgG4相关性膜性肾病,C3阴性，C1q阳性，且PLA2R阴性，可合并明显TIN或其他组织器官损害,膜增生性肾小球肾炎,治疗,首选激素治疗，典型患者对于激素反应敏感，但可复发。,病例报道一,64 例IgG4 相关性疾病：25 例以唾液腺、泪腺肿胀为主要表现的患者的泼尼松的起始剂量为1030 mg/d， 13 例有多个器官组织并发症患者的起始剂量为4060 mg/d， 另有26 例或因症状轻微或拒绝激素治疗而未进行激素治疗。经激素治疗后临床症状和体征都有了显著改善， 泪腺肿胀明显减轻。但有15 例患者由于糖皮质激素早期减量或不能维持治疗而导致病情复发。在38 例使用激素治疗的患者中37 例使用2.510 mg/d 维持剂量的糖皮质激素,病例报道二,53例IgG4 相关性硬化性胆管炎病例激素治疗30 例，平均随访29.5 个月； 手术18例，平均随访58 个月；保守治疗5 例， 平均随访35 个月； 53%停用激素后复发， 44%手术后复发,病例报道三,急性垂体功能减退患者在急性期使用氢化可的松10 mg/d， 急性减压术后用200 mg/d， 其后用地塞米松0.5 mg/d 进行维持治疗。治疗后可见垂体及垂体柄肿胀明显减轻， 血清IgG4 阳性细胞比例下降。,病例报道四,Cornell 等15例伴血清肌酐( SCr) 升高的IgG4-TIN 患者中11 人对于激素治疗有一定反应，1例则对酶酚酸酯有反应，而2 例未治疗的患者表现为持续的SCr 升高。Saeki 等23 例患者中19 例应用泼尼松治疗( 起始剂量10 60mg /d) ， 18 例患者在4 周后的随访中肾功能、补体成分和影像学异常均得到改善。即使是SCr 明显升高者或肾活检病理上表现为广泛纤维化的患者，激素治疗同样获益。目前文献报道，及时给予激素治疗，大部分患者肾脏损害可得到缓解。,病例报道五,小结,IgG4