抗生素

抗生素(antibiotics),生物化学 第16章,（一）、抗生素的定义,微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。如青霉素、链霉素和金霉素等随着抗生素研究的进展，上述的定义需要两点补充：,1、来源方面：不再局限于微生物生产，甚至有高等动植物、真菌等；化学合成、半合成2、性能方面：不再局限于抗细菌，还具有抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗寄生虫、杀虫除草等生物活性。,放线菌为天然抗生素的主要产生菌，例如链霉菌、小单胞菌等,一、抗生素的概况,（二）、抗生素的抗菌性能,选择性作用：一种抗生素具有特等的抗菌谱,选择性毒力：对人体、动植物组织的毒力远小于对致病菌的毒力,引起细菌的耐药性,一般消毒剂：通过物理化学作用，使菌体蛋白质沉淀或者变性起到杀菌作用抗生素：作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或者几种代谢机能，使菌类受到抑制或者杀死,（三）、新抗生素的寻找,传统的筛选方法（土壤、海洋等），但难度越来越大遗传学改造化学合成或者半合成,二、一些重要抗生素的化学和治疗特征,（一）青霉素,原理&应用：主要抑制革兰氏阳性细菌，部分革兰氏阴性细菌、螺旋体、放线菌等，抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。临床上用于脑膜炎、化脓症、肺炎、梅毒等等。,青霉素是含有青霉素母核的多种化合物的总称，其发酵液中含有至少5种以上组分。抗菌效力与分子中的-内酰胺环有关改造产物-氨苄青霉素(上图)具有广抗菌谱,除了对青霉素的母环进行改造外，今年还利用与青霉素母核结构相似的头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸进行制取新型青霉素。获得了新型抗生素，如临床常用先锋霉素 I,II。,7-氨基头孢烷酸,（二）链霉素,多组分抗生素分子结构：链霉胍、链霉二糖胺抑制革兰氏阴性菌，特别是结核杆菌。,链霉胍,链酶糖,链霉二糖胺,（三）氨基环醇类抗生素,结构特征：分子中含有环己醇型配基，以糖苷键与氨基糖相结合的化合物,例如：新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、庆大霉素,（四）氯霉素,结构特征：对位硝基苯基团、丙二醇、二氯乙酰胺基,目前，氯霉素主要是化学合成，为光谱抗生素，抑制革兰氏阴性菌效力强。易溶于甲醇、乙醇、丙醇等，是实验室常用抗生素之一。,（五）红霉素大环内酯类,结构特征：含有一个母核，大环内酯,不易溶于水，易溶于醇类、氯仿等有机溶剂，对革兰氏阳性、阴性细菌等都有效，临床上主要用它治疗耐药性金黄色葡萄球菌所引起的严重感染，例如肺炎、败血症。其他大环内酯类还包括：碳霉素、竹桃霉素、麦迪霉素,（六）多肽类抗生素,结构特征：含有多肽链,短杆菌肽,杆菌肽,三、抗肿瘤抗生素,自力霉素：吲哚醌衍生物，治疗肺癌、乳腺癌、皮肤癌、胃癌等；放线菌素K：恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病等争光霉素：皮肤和头颈部的鳞状上皮细胞癌等光辉霉素：革兰氏阳性细菌、HeLa癌细胞等,筛选抗癌抗生素是抗生素研究另一个方向，但是机遇与挑战并存：,四、农业用抗生素,（一）春雷霉素,与1964年日本分离的春日霉素结构相同。易溶于水、不溶于有机溶剂。农业上用于放置稻瘟病，对植物、动物和人体的毒害较低。,四、农业用抗生素,（二）多氧霉素,具有多种组分，其中多氧霉素D是防治植物病虫害最好的农用抗生素之一；组分A对烟草花叶病毒有抑制作用。多氧霉素在农业上可防治水稻纹枯病、苹果斑点落叶病、蔬菜丝核病等。,五、抗生素的抗菌作用机制,（一）抑制核酸合成,与DNA结合，使DNA失去模板功能，从而抑制DNA的复制和转录，例如放线菌素、丝裂霉素、光神霉素、色霉素等；有的与RNA聚合酶结合而抑制转录的起始，例如利福霉素、利福平、利链霉素等。,1. 利福平,是细菌RNA聚合酶的特效抑制剂，与转录起始的嘌呤核苷5-三磷酸(pppG或pppA)竞争与RNA聚合酶的-亚基结合的部位，因而干扰RNA链的第一个磷酸二酯键的形成。利福平阻断RNA新链的起始，但并不影响已经在合成的RNA链，这种高度选择性使其成为有效的生化工具，研究转录机制。,2. 放线菌素,特异性与双链DNA结合，使之失去模板的功能，不与单链DNA或者RNA结合。,3. 丝裂霉素,在细胞内丝裂霉素C被还原成氢醌衍生物，与DNA的鸟嘌呤和胸腺嘧啶交联，阻止双联拆开，抑制了DNA的复制。,（二）抑制蛋白合成,蛋白质的合成以mRNA为模板，在核糖体上进行，大体上分四步：氨酰-tRNA合成完成氨基酸的活化与转移肽链合成起始肽链的延长肽链终止,（二）抑制蛋白合成,抑制氨酰-tRNA的合成 吲哚霉素与色氨酸竞争与色氨酸-tRNA合成酶的结合，抑制氨酰-tRNA合成；2. 抑制蛋白质合成起始氨基环醇类抗生素能够导致原核细胞的mRNA密码的错读：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素和巴龙霉素能够抑制70S合成起始复合体的形成及引起甲硫酰胺-tRNA从70S合成起始复合体上的解离而影响阻碍蛋白合成的起始；春日霉素能专一性抑制30S起始合成复合体的形成。,3. 抑制肽链的延长肽链的延长，包括氨酰-tRNA与70S（包括30S与50S）核糖体A位结合、肽链的形成、移位四环素封闭30S亚基上的A位，但不作用于真核；氯霉素与原核细胞50S亚基结合；环己亚胺作用于真核60S亚基；不作用于原核、线粒体蛋白合成；红霉素作用于50S亚基2. 抑制蛋白质合成的终止 嘌呤霉素是氨酰-tRNA 3-末端氨酰-腺苷酸部分类似物，与50S亚基结合，能够被肽酰转移酶识别并与正在生长的肽链羧基形成肽键，从核糖体上释放出来，终止蛋白质的合成。,（三）改变细胞膜的通透性,多肽类抗生素，多粘菌素E、短杆菌肽S，降低细菌细胞膜的表面张力，改变了细胞膜的通透性，导致氨基酸、单糖、核苷酸、无机盐离子等外漏，使细菌死亡；多系类抗生素，如制霉菌素、两性霉素选择性与细胞膜的固醇集合，改变细胞膜的通过性，导致胞内物质的外漏。但对细胞质膜不含有固醇类的细菌不起作用。缬氨霉素、短杆菌肽A是脂溶性物质，能够结合并运载特定的阳离子通过脂双分子层，增加线粒体膜对H+、K+、Na+等阳离子的通透性，为了维持线粒体中这些离子的正常浓度，线粒体必需消耗能量用来泵入这些离子，抑制了氧化磷酸化的进行。,（四）干扰细胞壁形成,（五）作用于能量代谢系统或者作为抗代谢物,青霉素、头孢菌素、杆菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素、万古霉素等对细菌细胞壁的合成具有抑制作用。尤其是青霉素抑制新的细胞壁的形成而不是破坏已经形成的细胞壁。,抗霉素A是呼吸链电子传递系统的抑制剂短杆菌肽S和缬氨霉素是拆开电子传递和磷酸化的解偶联剂,六、细菌对抗生素耐药性的生化机制,（一）耐药菌产生破坏抗生素的酶,青霉素和头孢菌素一族的-内酰胺环是其抗菌活性的关键，但在有些细菌中能够产生水解-内酰胺环的-内酰胺酶，导致抗生素失效。,例如，-内酰胺环的破裂：,例如，链霉素作用于核糖体30S亚基中的S12蛋白来抑制蛋白的合