乳腺癌-----吉西他滨

山东省立医院王彩霞,吉西他滨在复发或转移性乳腺癌治疗中的地位循证医学数据分析,王彩霞-简介,山东省立医院 主任医师 化疗科副主任学术兼职：社会兼职： 人民政协济南市槐荫区 委员联系方式： 150 9897 2552 9898门诊时间： 周四下午 周五上午,1 山东省老年学学会肿瘤专业委员会 副主任委员 2 山东省抗癌协会神经肿瘤委员会 副主任委员3 山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会 委员4 山东抗癌协会肿瘤临床协作分会 委员5 山东省医疗事故鉴定专家库 专家成员,概 述,乳腺癌早期/局限复发/转移大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例G 4h,TG 24h,GT 4h,GT 24h,24h,48 h,72 h,药物代谢研究发现,紫杉醇后给予健择使得细胞内dFdCTP(健择的活性代谢产物)蓄积增加2倍，由此导致细胞毒活性得以按照顺序依赖性增加与累积,吉西他滨与紫杉醇联合 -,0,co,10,20,30,凋亡指数 (%),TG 4h,TG 24h,GT 4h,GT 24h,24h,48 h,72 h,合理有序给药增效,吉西他滨联合紫杉醇比较紫杉醇单药治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究目的,首要终点:总体生存期次要终点:至疾病进展时间 (TTP) 客观缓解率(ORR)缓解持续时间毒性,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,主要入选标准,无法切除的，局部复发或转移性乳腺癌18岁以上女性，KPS 70既往治疗: 既往蒽环类的辅助/新辅助治疗如有蒽环类治疗的禁忌症，既往辅助/新辅助治疗可为非蒽环类既往无针对转移性疾病的化疗，既往未接受过紫杉类或健择的治疗既往可接受内分泌治疗,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究设计,既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常预期生存12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者,随机分组,健择 +紫杉醇组 (GT，n=266)健择 1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，D121天方案,紫杉醇单药组 (T，n=263)紫杉醇175mg/m2，3小时静脉注射，D121天方案,主要终点：总生存期 (OS)次要终点：至肿瘤进展时间 (TTP)无进展生存时间 (PFS)有效率 (RR)反应持续时间不良反应,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,基线特征,*Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center),Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究结果与紫杉醇单药相比，健择 /紫杉醇可显著延长患者的总体生存期,Overall Survival Time (months),Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究结果与紫杉醇单药相比，健择 /紫杉醇可显著延长患者的TTP,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究结果健择 /紫杉醇组的ORR显著优于紫杉醇单药组,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健择 /紫杉醇在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%,Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.,研究结果健择 /紫杉醇组缓解持续时间更长,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,18%,健择 /紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,健择 /紫杉醇方案可缓解疼痛，更多的病人减少了对止痛剂的使用,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,研究结果-健择联合紫杉醇方案的血液学毒性可控*,* Grade 3/4 toxicities,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究结果-健择 /紫杉醇方案与紫杉醇方案的CTC3/4级非血液学毒性无差异,* Drug-related toxicities. All toxicities with a listing 5% in either grade or treatment arm are included.,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,进展后的治疗,两组均有约55% 的患者进展后接受化疗1-2 线治疗 (36.5%健择/紫杉醇， 39.5%紫杉醇) 3线治疗 (16.5%健择/紫杉醇，17.1%紫杉醇)两组化疗选择相似，除健择外紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗 (15.5% vs 4.1),Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,结 论,随机III临床研究显示，健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比较：显著延长患者的OS及TTP健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一,紫杉类联合什么更合适？ 吉西他滨、 希罗达、铂类 紫杉类联合吉西他滨vs紫杉类联合卡培他滨？,健择联合多西他赛对照卡培他滨联合多西他赛治疗既往接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者：一项III期研究,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究目的,主要终点比较两组的无进展生存期 (PFS) 次要终点至治疗失败时间 (TTF) 总缓解率 (ORR)总生存期 (OS)毒性生活质量 (QoL),Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究设计,GD组,随机,CD组,分层因素：,一线或二线内脏转移KPS既往辅助紫杉类治疗,患者持续治疗直至进展；每3个周期评估肿瘤,健择 ：1000 mg/m2 d1,8多西紫杉醇：75 mg/m2 d1 每3周/周期,卡培他滨：1250 mg/m2 bid d1-14多西紫杉醇：75 mg/m2 d1 每3周/周期,患者中位接受6个周期,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究结果-PFS,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,PFS：在所有参与随机的患者中，自随机之日起到首次记录进展或因任何原因死亡的时间,研究结果-健择 /多西紫杉醇方案的TTF更长,TTF：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究结果-健择 /多西紫杉醇方案对一线人群的缓解率更高,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究结果-健择 /多西紫杉醇方案与卡培他滨/多西紫杉醇方案的总生存无差异,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究结果-健择 /多西紫杉醇方案的耐受性更好,* 3例患者未接受治疗 (健择 /多西紫杉醇组1例，卡培他滨/多西紫杉醇组2例) ; p = 0.0006; # p = 0.0022;健择 /多西紫杉醇组2例非药物相关事件,San Antonio Breast Cancer Conference, San Antonio, Texas, December 13-16, 2007,研究结果-健择 /多西紫杉醇方案的耐受性更好,* Drug-related toxicities. All toxicities with a listing 5% in either grade or treatment arm are included.,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,结 论（一）,健择 /多西紫杉醇的疗效与既往报告的转移性乳腺癌其他有效治疗方案的结果相似： ORR 32% PFS 8.05个月 OS 19.29个月健择 /多西紫杉醇方案与卡培他滨/多西紫杉醇方案在PFS、ORR和OS上未见显著差异健择 /多西紫杉醇方案的TTF更长，耐受性更好,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,结 论（二）,健择 /多西紫杉醇方案的非血液学毒性优势提示既往使用过蒽环类药物的转移性乳腺癌 健择联合多西他赛可能是较卡培他滨联合多西他赛更佳的备选方案,Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,一线治疗是否会影响后续治疗的效果？, 晚期患者不可能治愈，追求更长的缓解时间，延长生存，同时提高生活质量合适的一线治疗+合适的二线治疗 = 疗效的最大化吉西他滨联合多西他赛 卡培他滨卡培他滨联合多西他赛 吉西他滨,健择联合多西他赛对照卡培他滨联合多西他赛并在进展后单药交叉治疗转移性乳腺癌的III期研究,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,研究目的,主要终点至疾病进展时间(TTP) 次要终点总缓解率 (ORR)总生存期 (OS)不良反应,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,研究结果-两种方案总生存无差异,Survival Probability,Time to Death (Months),1.00.20.0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,研究结果：两种方案的ORR无差异,* Fishers exact test,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72,1.00.20.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究结果：两种方案一线治疗阶段的TTP无差异,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45,1.00.20.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究结果：GDC方案二线治疗阶段的TTP更长,Intent-to-treat population,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,总TTP的定义,FurtherPD,总TTP仅包含接受过二线治疗的患者,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72,1.00.20.0,Progression-Free Probability,Time to Progressive Disease (Months),研究结果：GDC方案总TTP更长,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,研究结果-药物相关毒性(一线)血液学毒性,* Adverse events were defined using NCI-CTC, version 2.0.,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,研究结果-药物相关毒性(一线)非血液学毒性,* Adverse events were defined using NCI-CTC, version 2.0.,ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotansferase,Seidman AD. et al. Annals of Oncology. 2010; 17: ahead of print.,总 结,两组间ORR, TTP, OS均无显著性差异卡培他滨/多西紫杉醇组3/4级非血液学毒性更明显，有更多患者因药物毒性终止治疗(28.4% versus 18.0%, p = .009)探索性分析显示：健择 /多西紫杉醇卡培他滨组的TTP较卡培他滨/多西紫杉醇健择组延长5.1个月 (p = .093)健择 /多西紫杉醇与卡培他滨/多西紫杉醇的毒性和安全性疗效相似,结 论,探索性研究显示，健择 /多西紫杉醇 卡培他滨组的TTP较卡培他滨/多西紫杉醇 健择组有临床获益增加的趋势 提示健择 /多西紫杉醇卡培他滨可作为推荐的方案,HER2 阳性乳腺癌： 吉西他滨联合赫赛汀？,健择 + 曲妥珠单抗* 在HER2过表达的乳腺癌中的II期临床研究（21天）,*Trastuzumab was dosed at 4 mg/kg loading dose on d1, then 2 mg/kg per week unless otherwise noted.* Trastuzumab was dosed at 8 mg/kg on d1, then 6 mg/kg every 3 weeks,1 Sledge GW. Oncology 2003;17:33-35. 2 Brufsky A et al. J Clin Oncol 2006;24:10591 (abstract). 3 OShaughnessy JA et al. Clin Breast Cancer 2004;5:142-147. 4 Bartsch R et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008. 5 Stemmler HJ et al. Clin Oncol 2005;17:630-635. 6 Demiray M et al. J Clin Oncol 2006;24(18S):10720 (abstract). 7 Elsaid et al. J Clin Oncol 2008;26:1109 (abstract). 8 Morabito A, et al. Oncol Rep 2006;16:393-398.,吉西他滨 联 合 铂 类？,健择 + 卡铂 (Cb)的II期临床研究,* A = anthracycline, T = taxane 14 HER2+ pts also received 8 mg/kg trastuzumab loading dose on d1 of cycle 1, then 6mg/kg q21 Ref 4 corresponds to a 3-arm trial. This arm = all HER2+ pts; other 2 arms = HER2- pts. All 50 HER2+ pts treated with 8 mg/kg trastuzumab cycle 1, then 4 mg/kg cycles 2-9, then 6 mg/kg cycles 10+,1Laessig D et al. J Clin Oncol 2007; 25(June 20 Suppl):1074. 2 Yardley DA et al. J Clin Oncol 2006;24(June 20 Syppl):10590. 3 Xu B et al. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl):1099. 4 Loesch D, et al. Clin Breast Cancer. 2008 Apr 1;8(2):178-186.,健择 + 顺铂 (Cis)的二期临床研究,* A = anthracycline, T = taxane Due to high (38%) Gr 4 thrombocytopenia, study switched to lower doses. Numbers before the ( ) correspond to the higher dose and associated outcomes, numbers in ( ) give lower dose and outcomes,1 Xu B et al. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl):1099. 2 Fuentes H et al Anticancer Drugs 2006;17:565-70. 3 Seo JH et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:269-74. 4 Chitapanarux I et al. Gan To Kagaku Ryoho 2006;33:761-6. 5 Heinemann V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;57:640-6. 6Burch PA et al Am J Clin Oncol 2005;28:195-200.,总 结,吉西他滨具有