心肌顿抑与冬眠

1,心肌顿抑与冬眠 万爽力的潜在作用,戚文航教授上海第二医科大学附属瑞金医院,优化心肌能量代谢途径治疗缺血性心脏病,2,心肌顿抑与冬眠,心肌缺血后心室局限性收缩功能丧失或减退的二种情况,3,心肌顿抑(myocardial stunning),1975年Heyndrick等首先观察到：实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢自行恢复正常 J. Clin. Invest. 56:978, 1975,4,AMI，血运恢复后运动诱发心肌缺血后不稳定心绞痛心脏手术后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,1995,5,特点：,心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活动外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在收缩功能可自行缓慢恢复至正常电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,1996,6,机制是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程（self-healing process）,缺血后再灌注，氧自由基心肌细胞内Ca2+超负荷心肌兴奋 收缩偶联障碍钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, colmodulin等）酶系错位（Translocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,1993,7,心肌冬眠 (myocardial hibernation),1989年 Rahimtoola报导并命名的一种临床现象: 缺血心肌、灌注血流低下，持续性节段收缩异常，经血运重建后收缩功能显著改善 AHJ 117:211,1989,8,特点：心肌严重缺血或梗死（Q波），血流低下持续性梗死节段心肌无收缩儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能血运重建后明显恢复收缩功能电镜检查有显著病理异常 肌小节、肌浆网缺失，线粒体变小，数量PET：无收缩心肌节段FDG摄取正常或增多可逐渐进展为凋亡，疤痕形成 MEDICOGRAPHIA 18(2):10.1996.,9,机制：收缩 最大的耗氧过程收缩或无收缩 以最小的氧耗维持细胞存活 严重缺氧心肌的自身保护机制,10,共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌 注，收缩功能丧失。,11,临床联系,AMI后室壁活动，短时恢复，提示顿抑CAD或梗死后心功能减退、心衰患者中，估计50%有不同程度冬眠心肌存在必须积极干预 PTCA、CABG 药物？治疗的时间窗？,12,心力衰竭病因,冠心病 52%特发性心肌病 13%瓣膜疾病 10%酒精性 4%高血压 4%心房颤动 3%其它 17% 292000人群中的统计（UK） EHJ 2000,13,冠心病 57%特发性心肌病 31%高血压 6%其它 5+% 5010例心衰病因统计 (Val-HeFT 2000年）,14,冠心病 55.7%风湿性瓣膜病 8.9%高血压 13.9%扩张性心肌病 7.5%其它 14% 2178病上海市心衰住院病人调查（2001年）,15,提示或诊断梗死后存活心肌,心绞痛造影：侧支、再通多巴酚丁胺 负荷心超检查： 5g/kg/分20，30 g/kg/分 双相反应PET、无收缩心肌节段FDG(18F-deoxy glucose)摄取正常或增多 葡萄糖代谢标志 提示心肌存活Thallium scan,16,药物与冬眠心肌,传统心肌缺血治疗药物硝、钙、 主要作用：室壁张力，收缩， 氧耗 缺血 冬眠心肌氧耗已降至最低冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能 线粒体变小，数量，保持和代偿氧化代谢 直接作用于细胞内能量代谢的药物可能对冬眠心肌存活或恢复有利。,17,降低氧耗量增加供氧硝酸酯类旁路手术溶栓治疗阻滞剂PTCA药物冠脉扩张(硝,钙)钙离子拮抗剂 激光, 旋切, 旋磨主动脉内气囊反搏通过药物或机械方法，改变血流动力学， 氧耗， 供氧,心肌缺血治疗,18,欧洲心脏病学会稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗改善临床症状硝酸酯类阻滞剂钙拮抗剂代谢类药物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物,Ref. ESC, the guideline for treatment of stable angina,1996,19,20,一、氧化磷酸化，需氧 占总能量95%以上，其中三酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O）， 产生ATP二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介（酶）占总能量5%,ATP的生成 - 磷酸化 （ADP ATP）,21,CH3 CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 活化合成为软脂酰辅酶A CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 氧化CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - C 16C共生成8个分子乙酰辅酶A,O,OH,O,SCOA,SCOA,SCOA,FFA氧化（16 碳软脂酸为例）,O,O,H+，乙酰CoA,22,人体各组织，除成熟红细胞（无线粒体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循环一次，消耗一个乙酰基，生成12个ATP 每1mM ATP产生20.93焦耳能量,23,A、无氧酵介生成2ATPB、有氧氧化，需6个O2分子，产生36ATP 每1个 O2分子产生6ATP,一个葡萄糖分子，分子量180,24,氧化，H+，氧化，产生35ATP。 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12）共131-2 = 129ATP每一O2分子产生4.3ATP,1个16C软脂酸，分子量256。氧化1分子，需30个O2分子。,25,每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3.消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同FFA),优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血.- 降低脂肪酸氧化- 刺激葡萄糖氧化,26,1、无氧酵介增强2、动员游离脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化,心肌缺血,27,氧化直接抑制剂 曲美他嗪(万爽力) Ranolazine- CPT1抑制剂 肉碱丙酰转移酶1抑制剂,抑制游离脂肪酸代谢的药物,28,抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用Direct Cytoprotection 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷， 减少自由基损害 是传统治疗的重要补充，可联合应用,曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）,29,乙酰辅酶A,酰基脱氢酶,3-羟酰基脱氢酶,长链3-酮基酰基辅酶A硫解酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰水合酶,线粒体 -氧化链, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最新研究,Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,万爽力-第一个3-KAT抑制剂,30,曲美他嗪(万爽力)联合单一药物治疗稳定劳累性心绞痛病人的疗效评价,中国曲美他嗪多中心临床试验协作组,31,万爽力多中心研究参加医院(10个）,首都医科大学附属北京红十字朝阳医院北京安贞医院上海医科大学附属华山医院上海第二医科大学附属瑞金医院南京军区总医院同济医科大学附属协和医院福建医科大学附属第一医院第一军医大学附属南方医院广东省人民医院中山医科大学附属第一医院,32,试 验 目 的,开放试验, 入选中国稳定劳累性心绞痛病人 评价曲美他嗪( trimetazidine, TMZ)与单一传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞痛的有效性和安全性,33,入 选 标 准,3个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应有冠脉造影阳性结果） 两次运动试验阳性，运动间期变异 160/95mmHg)严重的肝肾功能不全,35,结果(1),在治疗期间因AMI 而退出1人在治疗期间因不稳定性心绞痛退出1人在治疗期间因口腔溃疡退出1人失随访3人 因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死1人故完整资料131人,36,TMZ治疗前后心绞痛临床变化,0 周 12 周每周心绞痛发作次数 4.515.22 1.26 2.16* 每周硝酸盐的消耗量 3.865.44 1.52 3.66* *p0.001,结果(2),37,TMZ治疗前后每周心绞痛发作次数,P0.001,543210,用药前 12周,4.51,1.26,38,TMZ治疗前后每周硝酸盐消耗量,43.532.521.510.50,用药前 12周,3.86,1.52,39,TMZ治疗前后运动试验持续时间,P0.001,600550500450400350,0周 12周,488.27,546.4,40,TMZ治疗前后总工作量,P0.001,0周 12周,1110.5109.598.58,9.38,10.31,41,TMZ治疗前后至心绞痛发作时间对比,P0.001,0周 12周,440420400380360,387.79,440.23,42,TMZ治疗前后至ST段下降1mm的时间,P0.001,0周 12周,4003002001000,303.54,370.48,43,TMZ治疗前后劳累性心