小细胞肺癌治疗新进展

小细胞肺癌 治疗新进展,概述,肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）近年来NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的进展较为滞后,概述,SCLC占肺癌的15-20%吸烟与发病密切相关男女发病率相当生物学特性：倍增时间短，恶性度高，全身转移早临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES)局限期占40%，广泛期占60%自然病程短，局限期 MST为12W， 广泛期 MST为6W,概述-性别对预后的影响,美国底特律Henry Ford医疗系统Movsas-Mata分析性别是影响不能手术的小细胞肺癌患者生存最重要的因素，女性较男性更具有生存优势,男性的死亡风险显著高于女性（HR=1.22） J Thorac Oncol.2010,概述,SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 约17个月 5年生存率 12-25%ES-SCLC的标准治疗是化疗 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 仅约7个月 5年生存率 1%2%,小细胞肺癌分期及争议,小细胞肺癌目前共有三种分期方法 * 美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会的(AJCC/UICC)TNM分期 * 美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期 * 国际肺癌研究组织(IASLC)的分期,(AJCC/UICC)TNM分期,TNM分期是非小细胞肺癌采用的分期方法该方法的制定一般多基于病变能否被手术切除，因手术能否切除与非小细胞肺癌的预后显著相关但是多年来大量的证据显示SCLC通过单纯手术和/或放疗等局部治疗方法并不能提高患者的长期生存，而化疗、放疗加入综合治疗后却显著改善了小细胞肺癌预后，尤其是后者故该分期方法有其局限性,美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期,小细胞肺癌的预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结的大小或数目决定，而是基于病变是否能被包括在放疗野内因此小细胞肺癌的分期目前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会(VALG)的小细胞肺癌的分期方法，局限期定义为病变局限于一侧胸腔并限于放射野内，反之为广泛期 Darling GE. Staging of the patient with small cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am, 1997, 7: 81-94. ，,国际肺癌研究组织(IASLC)分期,分期一直沿用非小细胞肺癌的TNM分期系统，因前6版TNM分期依据的数据仅来自于美国的一个研究中心，故循证医学的证据不充分目前所应用的第7版TNM分期是IASLC 1999年始发起一项国际性的项目，旨在通过对肺癌病人进行国际多中心的数据研究分析以修订既往的TNM分期系统，其已提交AJCC/UICC，并被采纳IASLC推荐对SCLC采用TNM分期，并将TNM分期系统中IIII期定义为局限期，而TNM分期系统中的IV期定义为广泛期,国内小细胞肺癌分期,LS-SCLC定义为：病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液ES-SCLC定义为：超过局限期的病变(明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液) 局限期相当于TNM分期的IIII期 广泛期相当于IV期,LS-SCLC的治疗,局限期SCLC的治疗,局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前 手术治疗20世纪70年代前后 局部治疗由手术转向区域放疗20世纪7080年代 全身化疗广泛应用20世纪90年代后 区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗,局限期SCLC的治疗,基本原则化疗是最基本的治疗放疗起着巩固治疗的作用疗效好者可以考虑辅予手术治疗,SCLC常用的化疗方案（一）,EP VP-16 100-120mg/m2, d1-3 PDD 75-100mg /m2, d1 （EC） 或CBP Auc 6, d1CAV CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg /m2, d1 VCR 2mg, d1 CAE CTX 1000mg/m2, d1 ADM 40-50mg/ /m2, d1 VP-16 100-120mg/m2, d1-3,IP CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 ( IC ) PDD 60 mg/m2 （CBP Auc 6） d1IEP IFO 1200mg/m2, d1-4 VP-16 75mg/m2, d1-4 PDD 20mg/ m2, d1-4IEC IFO 5g/ m2, d1 VP-16 100-120mg/ m2, d1-3 CBP 300-400mg/ m2, d1,SCLC常用的化疗方案（二）,上述方案每3-4周重复 有效率：局限期70-90 ，广泛期55-75%,SCLC的最佳治疗方案?,70年代 CAV80年代 EP90年代 DDP+新药？,最佳治疗方案探索?,80年代日本Fukuoka 的研究，直接对比EP 与CAV方案治疗初治LS-SCLC的疗效146例患者，化疗4周期后序贯放疗结果 MST CAV 组 11.7M EP组 12.4M 2年生存率 CAV 组 12 EP组15 两组疗效无显著差别 CAV 组白细胞减少和神经毒性较明显,最佳治疗方案探索?,80年代Sundstrom等的随机III期临床研究，比较EP与CAV方案治疗初治SCLC的疗效LS患者214例，3周期化疗后接受同期化放疗（含2周期化疗），CR者接受预防性脑照射结果 MST：CAV 组 9.7M，EP组 14.5M（P=0.001） 2年生存率： CAV 8，EP25 5年生存率： CAV 3，EP10（ P=0.0001 ） EP方案有明显的生存优势,最佳治疗方案探索?,两项关于SCLC化疗的荟萃分析提供了相关循证医学证据第一个荟萃分析顺铂作用？统计19个临床研究，4054例患者比较含铂方案与不含铂方案降低1年死亡风险20(P=0.002)1年生存率绝对提高4.4治疗毒性相关死亡未增加 确证了顺铂在治疗SCLC中的重要性,最佳治疗方案探索?,第二个荟萃分析-顺铂和/或依托泊苷作用？统计 36个临床研究，7173例患者，分析含顺铂和/依托泊苷方案治疗SCLC患者的价值只含依托泊苷比同时不含顺铂和依托泊苷方案治疗（17个研究共3454例患者 ）有生存优势，HR=0.72(P0.001)；同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比不含顺铂和依托泊苷方案治疗（9个研究共1945例患者 ）有生存优势，HR=0.57(P0.001)；同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比只含依托泊苷或替尼方案（9个研究共1663例患者 ）有生存优势，HR=0.74(P) 11% 22% 26%结论：含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式诱导化疗同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期 周期数 0周期 1周期 2周期 3周期 5年OS 31.5% 36.4% 25.3 12% 体重减轻 30% 5% 14 9% 放射性肺炎() 22% 25% 36 9%结论： 1周期诱导化疗同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比。与近期 报道的荟萃分析结果一致。,PCI的随机研究,结论: PCI减少了局限期SCLC病人的2年累计脑转移发生率， 改善了2年和3年的生存率。,PCI的随机研究,Auperin 等对987例局限期病人进行Meta分析 3年脑转移(%) 3年生存率(%) PCI(+) 526例 25.3 20.7 PCI(-) 461例 58.6 15.3结论: PCI减少了局限期SCLC病人的3年累计脑转 移发生率， 改善了3年的生存率。,PCI进行的最佳时机,结论: PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好,PCI的最佳剂量,Le Pechoux等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究研究者将完全缓解的局限期SCLC患者随机分为标准剂量组（总剂量25Gy/10fx/12d）和大剂量组 （总剂量36Gy）主要研究终点是脑转移的发生率中位随访时间38个月结果两组间脑转移和其它转移的发生率无统计学差异PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量 ASCO 2008,拓扑替康替代预防性全脑照射,预防性全脑照射对于化疗有效的SCLC患者的作用是肯定的。但是部分患者拒绝或不适宜进行预防性全脑照射Rossd等研究-认为拓扑替康是可以透过血脑屏障的化疗药物，可替代预防性全脑照射 Ross HJ, Mayo Clinic, Scottsdale AZ. Topotecan consolidation after etoposide platinum for limited stage small cell lung cancer patients who do not receive prophylactic cranial irradiation. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 7553.,拓扑替康替代预防性全脑照射,拓扑替康1.5 mg/m2第1-5天，21天为1个周期，共4个周期该方案用于经过含EP方案的同步放化疗后至少达部分缓解以上的，且未经预防性全脑照射的局限期SCLC的期临床研究20例患者入组，最后脑转移的发生率为30%，中位生存期为25.9个月，中位无进展生存期（PFS）为462天这一研究对于化疗有效但拒绝或不适宜进行预防性全脑照射的SCLC患者提供了新的选择,LS-SCLC的手术治疗,在SCLC的治疗中，化疗占主导地位，而在某些情况下手术也有一定的作用Varlotto等进行了肺叶切除对于早期SCLC生存期方面作用的回顾性分析，总共有随访期3个月的1 615例早期SCLC患者Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, et al. Effect of lobectomy on survivalin early-stage small cell lung cancer: A retrospective analysis. J Clin Oncol,2009, 27(suppl): 7585.,结果,早期SCLC患者未加放疗的肺叶切除或更大的切除在中位生存期方面要优于单纯区段切除或楔形切除的患者和单纯放疗的患者（44个月vs 29个月，P=0.03；44个月 vs 20个月，P=0.000 1）肺叶切除或更大的切除后进行术后辅助放疗患者的生存期与未进行术后辅助放疗患者相比短但未达统计学差异（34个月 vs 44个月，P=0.17）未进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者相对于单纯放疗的患者有更好的中位生存期（29个月 vs 20个月，P=0.003），但相对于进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者中位生存期无统计学上的差异（29个月 vs 35个月，P=0.1）因此对于没有纵隔淋巴结转移的早期SCLC患者最佳的手术治疗方式是行肺叶切除且不加术后辅助放疗,LS-SCLC的手术治疗,中科院肿瘤医院：回顾性分析124例SCLC接受手术的结果 分期 期 期 期 例数 21 23 80 5年OS 60.2% 54.6% 威尔逊(Wilson)报告：SEER数据库中247例期 SCLC接受肺叶切除后，肺门淋巴结阴性和阳性的5年OS分别为49和24，术后胸部放疗对OS无影响结论：对早期淋巴结阴性的SCLC患者，手术是一种有效的选择,LS-SCLC的NCCN指南,CT1-2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCI,LS-SCLC的NCCN指南,非CT1-2N0M0PS评分02分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始)PS评分34分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10的初始病变者， PS评分02分者，进行PCI高龄、PS差、有神经功能损害者，不推荐PCI,ES-SCLC的治疗,ES-SCLC一线治疗,化疗是ES-SCLC的主要治疗手段EP方案是标准的一线化疗方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内疾病进展是否有更好的治疗方案？,新药方案是否优于EP方案？,治疗SCLC有效的新药有:,TAXTPTNVBAmrubicin,DOCCPT-11GEMJM-216,有效率23-50%，中位生存6.6-11月 新药方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM 与PDD，CBP，VP16等联合 有效率56%-100%,IP VS EP随机试验（ES）-JCOG9511,CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4,VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4,Vs,例数 77 77有效率 89% P=0.01 64%MST 12.8m P=0.002 9.4m2YS 19.5% 5.2%G3-4粒细胞 66% P0.0002 92%G3-4 腹泻 16% P0.0001 0,结论：IP在有效率和生存方面优于EP,可作为ES-SCLC的一线选择,NodaK. N Eog JMed.2002.346. 85-91Japan,IP VS EP随机试验（ES）-SWOG0124（671例）Natale等报道了比较IP与EP一线治疗广泛期SCLC的III期随机临床研究,CTP-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4,VP-16 100mg/m2 d1-3PDD 80 mg/m2 d1q3w 4,Vs,IP方案 EP方案 P值缓解率（CR+PR,） 4+55=59 1+54=55无进展生存期（月） 5.7 5.2 0.03总生存期（月） 9.7 8.91年生存率（） 39 33,结果：两个方案的毒性反应、缓解率和总生存期相当。但IP方案血液系统毒性更低，而胃肠道反应较EP方案显著。,ASCO2008,ES-SCLC一线治疗进展,CPT-11是否可以改善ES-SCLC患者的ORR和OS JCOG9511,北美/澳大利亚试验与S0124三项研究结果比较,ES-SCLC一线治疗进展,ES-SCLC二线治疗标准药物托泊替康是否可成为一线用药 D.F.Heigener报告一项期临床试验结果：比较TP与EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效、患者生活质量和安全性 TPT 1mg/m2 d1-5 VP-16 100mg/m2 d1-3 PDD 75mg/m2 d1 Vs PDD 75 mg/m2 d, q3w q3w,ES-SCLC一线治疗进展,Ishimoto等进行了氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的期临床研究（Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin(AMR) combined with carboplatin (CBDCA) for elderly patients withsmall cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): 8054）36例70岁患者入组，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡铂按AUC为4计算，第1天使用，总有效率为89%（其中完全缓解1例），中位生存期为18.6个月，3级及以上的中性粒细胞下降为100%，3级及以上的中性粒细胞减少性发热为14%，没有治疗相关性死亡的发生结论：氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的疗效尚可，但中性粒细胞减少发生率太高，不主张常规应用,SCLC二线化疗药物,TAX DOCGEM,CPT-11TPTAmrubicin,拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效,研究者 给药方式 敏感复发/耐药复发 有效率O，Brien 口服 都有 7Eckhardt 口服 敏感 18Eckhardt 静脉 敏感 22VonPawel 口服 敏感 23VonPawel 静脉 敏感 15VonPawel 静脉 敏感 24,氨柔比星VS拓扑替康期随机试验（二线）,氨柔比星40mg/m2 d1-3 q3w,拓扑替康1.5mg/m2 d1-5 q3w,Vs,例数 50 例 25例有效率 34% 3.8%PFS 4.6m 3.5mG3-4粒细胞 45% 61%血小板 27% 39HGB 14% 13%,结论：氨柔比星在有效率和生存方面有显著优势,Jotte JCO 2009,氨柔比星在SCLC二线治疗中的疗效,研究者 敏感复发/耐药复发 例数 RR Jotte 敏感 75 40Ettinger 耐药 75 17 Sugawara 敏感/耐药 29 38Hasegawa 敏感 9 56 耐药 17 41%Onoda 敏感 44 52 耐药 16 50%Kato 敏感 24