院内获得性肺炎的诊疗策略林章树

院内获得性肺炎 （HAP）诊疗策略,宁德市医院 谢宝辉,HAP VAP- HCAP的定义,定义HAP(院内获得性肺炎)： 入院后至少48小时发生的肺炎，而且入院时不处于感染潜伏期。VAP(呼吸机相关性肺炎)：气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎。HCAP下列任何病人发生的肺炎过去的90天内住院于急性病院2 d居住于养老院 过去的30天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理进行门诊血液透析,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,HAP流行病学,常见的医院获得性感染 5-10 例/ 1000入院机械通气者6-20倍增加占ICU所有感染的25% 因此使用的抗菌药物占50%高罹患率和病死率 归因病死率达33-50%常常多重感染G-杆菌主要 对抗菌药物的耐药使治疗困难,Chastre J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care 2002;165:867Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36,流行病学,HAP死亡率 (包括VAP在内)中国 25.8%泰国 26%28%印度 37%47.3%菲律宾 42.4%巴基斯坦 58%,Chawla R. Am J Infect Control 2008; 36: S93-100Hou SR et al., Zhonghua Nei Ke Za Zhi 1992;31:338-40Saenghirunvattana S et al., Southeast Asian J Trop Med PublicHealth 1994;25:332-4.,流行病学,HAP(包括VAP)的致病菌组成,2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物住院5d当地社区或特殊医院病房中存在高频率抗生素耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉输液治疗（包括抗菌药物） 30d内长期透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗,HAP临床诊断,胸部线检查显示新近出现的片状、斑片状浸润影或间质 性改变；肺实变体征和（或）湿性啰音；咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，出现脓性痰；发热；WBC10109/L或4109/L。以上诊断需要排除肺不张、肺水肿、心力衰竭、基础疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发 HAP时X线检查可以阴性。,ATS, Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388Helling TS, et al. Am J Surg 1996;171:570,缺点特异性差,HAP微生物学(侵袭性手段)诊断,定量培养域值:支气管镜保护性毛刷标本(103CFU/ml)支气管肺泡灌洗液(104 CFU/ml)气管内吸引物(106 CFU/ml)抗菌药物使用更恰当和准确改善生存率,Baughman RP. Chest. 2000;117:203SFagon JY,et al. Ann Intern Med 2000;132:621Cook D, et al. Chest. 2000;117:195S,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性有很大关系：早发性的HAP定义为患者入院后48小时-5天内发生的肺炎通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起迟发性的HAP定义为患者入院后5天或5天以上发生的肺炎 则多由耐多药的病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率,US-HAP Guidelines 2005,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP days,1 3 5 10 15 20,抗生素起始不适当治疗重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna, 1997,Ibrahim, 2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血源性感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,年美国胸科学会（）美国感染病学会（）的医院获得性肺炎（）治疗指南对适当（）抗生素治疗做出了新定义,适当治疗应包括以下个方面： 选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素； 使用最佳的抗生素剂量； 给药途径正确，确保药物渗透感染部位； 必要时联合用药。只有同时满足上述个条件，抗生素治疗才是适当的治疗。,ATS-IDSA关于HAP治疗指南的重要观点,最新指南将重点放在HAP、VAP和HCAP的流行病学、病原学和可修正的危险因素上。病原学回顾的重点放在MDR致病菌上提倡早期合理抗生素治疗，避免过度使用抗生素，根据培养结果和病人临床反应进行降阶梯治疗抗生素疗程限制在最短有效疗程内,Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388416,初始抗生素经验治疗,早发性HAP或VAP(MDR病原体的风险低)常见病原体：肺炎球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (MRSA)抗生素敏感的肠道G杆菌治疗：选用窄谱抗生素头孢曲松氟喹诺酮氨苄西林/舒巴坦,初始抗生素经验治疗,迟发性HAP或VAP(MDR病原体的风险高)常见MDR病原体：铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+)*MRSA不动杆菌属 军团菌 治疗：选用广谱抗生素抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌碳青酶烯类 -内酰胺类/-内酰胺类酶抑制剂氟喹诺酮或氨基糖苷类,早发性HAP的抗生素推荐方案,可能的病原体： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 抗生素敏感的肠道G杆菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 变形杆菌 粘质沙雷菌,推荐抗生素* ：第三代头孢菌素 或氟喹诺酮 或-内酰胺类/-内酰胺类酶抑制剂或碳青酶烯类抗生素 或第三代头孢菌素+大环内酯类或 单胺菌素+克林霉素,*抗生素的选择须根据当地的流行病学资料。,迟发性HAP的的抗生素推荐方案,可能的病原体： 早发性HAP表中所列的病原体和以及MDR病原体 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+)*不动杆菌属 *耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 嗜肺军团菌,推荐抗生素：抗假单胞菌头孢菌素或抗假单胞菌碳青酶烯类 或-内酰胺类/-内酰胺类酶抑制剂+/-氟喹诺酮或氨基糖苷类（头孢哌酮舒巴坦 + 氟喹诺酮 或氟喹诺酮 +氨基糖苷类）+利奈唑胺或万古霉素+阿奇霉素+氟喹诺酮,*抗生素的选择须根据当地的病原体资料。,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2005ATS指南HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗的成人静脉用药剂量,非发酵菌感染 与对策,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结 果,我国的细菌耐药监测网-卫生部全国细菌耐药监测网（ Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation Net）于2006年6月正式成立，它是覆盖全国的大型细菌耐药监测基础网。,细菌来源分布,标明来源的细菌中，列于前六位的细菌来源为：痰、尿、分泌物、引流液、脓和血标本细菌来源分布表明 我国感染性疾病仍然以呼吸道感染为主,标本来源,革兰阴性菌中分离量前 4 位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,全国网 74859 株革兰阴性菌分布,福建省2006-2007年细菌耐药检测结果革兰阴性菌分布,共收集细菌4340株，其中革兰阳性菌1131株；革兰阴性菌3209株。革兰阴性菌中的主要的菌株是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌,3209株革兰阴性菌分布,临床非发酵菌感染增多的主要原因,第三代头孢菌素大量使用产ESBL/AmpC株增多,选择作用,碳青酶烯类使用增多,绿脓、不动等非发酵菌增多的比例,Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885888,氟喹诺酮耐药的菌株 (%),r=0.976, p0.001 铜绿假单胞菌,0,30,19901993,25,年,5,10,15,20,35,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,r=0.891, p0.007 for 革兰阴性杆菌,0,250,200,50,100,150,耐药铜绿假单胞菌,耐药革兰阴性杆菌,氟喹诺酮使用量,氟喹诺酮的使用 (kg x 103),抗生素使用和耐药的关系 氟喹诺酮,碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不动杆菌多药耐药的独立危险因素 。,J Hosp Infect, 2004, 57:112-118.Clinical Infectious Diseases, 2006, 43: S43S48.,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌耐药机制,ESBL：3 代头孢无效, 带酶抑制剂有效,Amp C,低产：3代头孢有效高产：3代头孢及酶抑制剂无效,膜通透性低（porin D2） ：亚胺培南耐药美罗培南,生物被膜形成：泛耐且细菌难于清除,主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南耐药 亚胺培南 且多重耐药,产-内酰胺酶,PBPs改变：泛耐,MBL、OXA、KPC：碳氢霉烯类无效,MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析,VarieblesP valueOR95% CI年龄60ys0.37410.010.98-1.05ICU0.560.6570.16-2.7COPD/支扩0.1822.960.602-14.56APACHE II 160.9771.0010.916-1.095机械通气0.010*8.191.65-40.7多种致病菌0.3062.0350.522-2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61-12.4亚胺培南/美罗培南0.001*44.89.16-219,曹彬，等。中华结核和呼吸杂志，2004， 27(1):31-35,铜绿假单胞菌是医院获得性特别是呼吸机相关性肺炎的首位病因，而铜绿假单胞菌肺炎引起的菌血症的死亡率为70.0%。,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.,研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。,2005年中国CHINET 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率,2006年10家医院10236株非发酵菌耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-2006年CHINET监测,全国13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,Mohnarin 20062007,福建省2006-2007年细菌耐药检测结果740株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,头孢吡肟,阿米卡星,铜绿假单胞菌治疗原则,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination,-内酰胺类 + 氨基糖苷类 ：协同-内酰胺类 + 环丙沙星 ：无协同 后者组织浓度高,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗生素选择抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮碳青霉烯类比阿培南、美罗培南、亚胺培南、帕尼培南氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（AG或FQ），必要时+阿奇霉素以溶解生物膜,一般根据药敏表型,不动杆菌属,不动杆菌的院内感染,呼吸道感染采用纤维支气管镜防污染标本（PBSBALF）VAP中1524%由不动杆菌引起菌血症脑膜炎泌尿系统感染,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, 1996, 9:148/Am Rev Respir Dis, 139:877/ Am Rev Respir Dis, 142:522,耐药株传播的贮藏所,临床感染,定植病人污染的环境,手机是传染源,以色列：124位医护人员医生71人，护士54人不动杆菌分离率如下：内科22外科44儿科23ICU11手242214%41%手机277.4%7.4%0%,Abroham Borer. Emerging Infectious Disease 2005, 11:1160,计算机键盘是传染源,美国Ohio，一家烧伤病房1997年春天，不动杆菌分离率突然增加医护人员手病房计算机键盘带手套护士被护理的病人措施：带手套使用计算机，离开病房换手套计算机键盘清洁,Alice N. Neely, et al. CID 1999, 29: 1338,我国7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,Mohnarin 20062007,Mohnarin 20062007,各省亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌发生率分布图,福建省2006-2007年细菌耐药检测结果457株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,阿米卡星,头孢吡肟,出现了PDR-鲍曼不动杆菌,阿米卡星R庆大霉素R氨苄西林+舒巴坦 R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟R头孢他啶R亚胺培南R环丙沙星RTMPcoR,多粘菌素E,主要作用于细菌细胞膜，为慢效杀菌剂很少通过消化道吸收，不易通过无炎症的血脑屏障，主要通过肾脏排出，故肾功能不全者应减少剂量不良反应明显，主要为肾毒性和神经毒性,粘菌素治疗泛耐药感染,Hosp. Das Clinicas, Sao Paulo, Brazil- 只用于 泛耐株粘菌素 2.5-5.0 mg/kg; up to 300 mg/day; iv bds or tds; 肾衰者减量 早期病例对照研究证明不动杆菌克隆株感染死亡率超过 40% Levin et al. CID 1999, 28, 1008; Inf Cont Hosp Epid 1996, 17, 366,舒巴坦,半合成的-内酰胺酶抑制剂，化学结构、药代动力学特性与氨基青霉素相似。 能不可逆地结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的PBP2，氨苄西林/舒巴坦可以用于治疗亚胺培南耐药不动杆菌引起的感染，但通常需要与氨基糖苷类联合用药。,四环素类,大多数分离株耐四环素许多株对米诺和多西环素敏感 ：Tigecycline 逃离所有的泵出机制,*Wilson P, ECCMID 2004, poster 938,不动杆菌属推荐头孢哌酮/舒巴坦、多粘菌素E、多粘菌素B、替加环素及联合用药；舒巴坦对于不动杆菌属有直接的抑制作用；部分推荐使用舒巴坦加莫西沙星，诺氟沙星加米诺环素 、氯霉素或亚胺培南；尽管通常认为氨基糖苷类对不动杆菌属效果欠佳，但是在泰国的医院内50%的菌株对奈替米星敏感。,Wood GC et al., Clin Infect Dis 2002;34:425-30,嗜麦芽寡养单胞菌,我国3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,Mohnarin 20062007,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,福建省2006-2007年细菌耐药检测结果238株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,亚胺培南,头孢吡肟,环丙沙星,阿米卡星,嗜麦芽窄食单胞菌感染抗生素选择,头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星复方新诺明、米诺环素、替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟阿米卡星,头孢哌酮/舒巴坦 (71.0%)亚胺培南 (58.9%)环丙沙星 (57.9%)替卡西林/克拉维酸 (57.6%)头孢吡肟 (57.2%)哌拉西林/三唑巴坦 (56.5%)头孢他啶 (53.1%)阿米卡星 (52.0%)复方SMZ (42.6%),常用抗生素对非发酵菌总体敏感性,Mohnarin 20062007,碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性,巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青