胺碘酮的临床应用

抗心律失常药胺碘酮的临床应用,基础理论,50,0,-50,-100,0100200300400500,(1),(2),(3),(4),阈值,阈值,VNa+,VK+,时间(ms),Na+,K+,K+,K+,K+,Na+,Ca+,Na+,Cl-,Ca+,Na+,Na+,K+,钠泵,4,0,1,2,3,4,外膜内,穿膜电位(mv),心脏细胞动作电位及其与离子活动的关系,心律失常的电生理机制自律性异常： 窦房结自律性的改变或异位性激动 触发活动(早期后除极和延迟后除极)传导异常： 传导障碍或阻滞 折返现象,基础理论,触发活动,A,B,C,自发动作电位,早期后电位,早期后电位引起4次触发活动,甲,乙,延迟后电位示意图,早期后除极示意图,单向传导阻滞,蒲氏纤维,心室肌,B,A,室性早搏的反复机制,心律失常的病因心肌缺氧自主平衡系统的改变电解质紊乱药物代谢物的影响心脏疾病,I类药物：抑制快通道钠离子内流 Ia类：延长动作电位时程，如奎尼丁Ib类：缩短动作电位时程，如利多卡因Ic类：对动作电位影响极小或无影响，如普罗帕酮II类药物：肾上腺受体阻滞剂，如心得安III类药物： 延长动作电位时程和有效不应期，如胺碘酮IV类药物： 阻滞钙离子通道，如维拉帕米,抗心律失常药物的分类,盐 酸 胺 碘 酮,多因素作用的广谱抗心律失常药物,Amiodarone HCL,盐 酸 胺 碘 酮,化学结构式,OC,C2H5-O-CH2-CH2-N HCl C2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用胺碘酮的临床应用进入低潮1989和1991年心律失常抑制试验(CAST I和II)的结果表明，IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位目前临床进展：GESICA, BASIS, PILOT, CAMIAT, EMIAT, ATMA, CTAF 等临床结果充分肯定了胺碘酮的地位,胺碘酮发展简史,多因素作用III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程钠通道阻滞(轻度)钙通道阻滞(轻度)非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体延长动作电位时程：主要延长2相(平台期),电生理作用,抗心律失常作用减慢窦性心律延长心肌动作电位时程和有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导,药理作用(1),抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量,药理作用(2),心电图改变,RR间期延长PR间期延长QT间期延长QRS波通常不增宽可出现独特的分裂双峰T波,药代动力学,特点：负荷期和半衰期长并且因人而异,广谱抗心律失常药物房性心律失常(房扑、房颤转律或转律后维持窦性心律)结性心律失常室性心律失常(治疗威胁生命的室性期前收缩及室速，预防室速及室颤)伴-P-的心律失常可达龙可用于上述心律失常，尤其当合并器质性心脏病时静脉用药用于病情严重并要求快速反应或口服不允许的情况下,适应症,首选适应症,在下列适应征中首选可达龙：威胁生命的室速或室颤(猝死存活者)心肌梗塞后心律失常心律失常伴心功能不全房颤、房扑的转律和窦律的维持,可达龙的特点,多因素作用，广谱负性肌力作用轻或无，维持心输出量舒张外周及冠状血管强有力的抗纤颤作用减慢房室结的传导不产生室内传导障碍延长QT间期，但QT离散度小小剂量即有效，相对生物利用度高,可达龙的益处,抑制心律失常，降低死亡率不影响心功能，适用于心功能不全者抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病房颤或房扑心脏转复后维持窦律最有效有效控制房颤房扑心室率不产生束支传导阻滞致心律失常作用极小理想的危险与效益比率,可达龙的弱势,心外脏器的毒副作用负荷期和半衰期长，并且因人而异使用方法较复杂,口服负荷量：600mg/d，每天3次，持续8-10天维持量：100-400mg/d(宜根据个体反应采用最小有效剂量)静脉注射：35mg/kg，稀释后缓慢推注，不得短于10分钟静脉滴注：负荷量：同前，必要时每1530分钟可重复维持量：1.01.5mg/分开始，根据病情逐渐减量推荐静脉用药每日最高剂量不超过1200mg,剂量与用法,静脉局部：静脉炎全身反应：脸红、多汗、恶心、血压下降轻、中度的心动过缓一过性转氨酶升高,副作用,大剂量负荷量：31.92g维持量：520mg/d病人数：550 小剂量负荷量：7.27g维持量：280mg/d病人数：537,0,10,20,30,40,50,副作用 大剂量和小剂量胺碘酮治疗的比较(可耐受),%,J Clin Pharmacol 1989; 29: 418-423,心脏皮肤胃肠道肝脏神经眼部甲状腺,大剂量负荷量：31.92g维持量：520mg/d病人数：550 小剂量负荷量：7.27g维持量：280mg/d病人数：537,J Clin Pharmacol 1989; 29: 418-423,副作用,大剂量和小剂量胺碘酮治疗的比较(不可耐受),心脏皮肤胃肠道肝脏神经眼部肺部甲状腺,窦性心动过缓和窦房阻滞病窦综合症未安置起搏器者高度传导障碍未安置起搏器者甲状腺功能障碍已知碘过敏与可致尖端扭转型室速的药物合用妊娠，除非特殊情况哺乳,禁忌症,禁止与致尖端扭转型室速的药物合用与华法令合用时，可增加后者的抗凝作用， 需监测INR，调整剂量与洋地黄合用时，可增加后者的血中浓度， 必要时减半量服用与苯妥英合用可提高苯妥英血药水平术前应通知麻醉师，病人正服用胺碘酮,药物间相互作用,ECG改变：QT间期延长，T波低平、双峰，可能出现U波，此证明了它的药理作用而非毒性反应可达龙含碘，可能使甲状腺功能的试验发生改变，但诊断甲亢或甲减仍然要依据临床症状。用药后可出现单纯T4增高（伴rT3增高），不要误为甲亢。甲状腺功能异常或有家族史者慎用可达龙注意使用最小有效剂量以避免或使不良反应降至最小治疗期间避免日照或采取保护措施静脉用药必须在监护下进行，并尽量采用大静脉（或中心静脉）滴注静脉用药不得与其它制剂混合,注意事项,片剂：白色刻痕片，200毫克/片，10片/盒，铝塑包装静脉注射剂：淡黄色透明溶液，150毫克/安瓿(3毫升)，6安瓿/盒,剂型与包装,胺碘酮治疗威胁生命的室速或室颤,威胁生命的室速或室颤,口服可预防发作，降低死亡率静脉可终止发作。有报道终止率71，33在2小时内有效即使不预防发作，也使室率减慢，从而降低致命性适于反复、持续、顽固性室速或室颤，或伴心力衰竭者,威胁生命的室速或室颤,研究目的：评价常规抗心律失常药物和胺碘酮治疗对室颤存 活者的疗效研究对象：室颤复发的高危人群研究方法：228例随机分成二组：胺碘酮组：113常规治疗：115例随访时间：6年研究终点：心源性死亡、室颤导致的心脏停搏或晕厥,CASCADE研究,Am J Cardiol 1993; 72: 280-287,CASCADE研究结 果,以心脏性死亡、室颤或需电转复的晕厥为观察终点,存活率,(年),1007550250,012345678可达龙918276666353常规治疗776956524640,P0.007,胺碘酮 (n=113)常规治疗 (n=115),CASCADE研究结 果,以心脏性死亡或持续性室性心动过速为观察终点,存活率,(年),1007550250,012345678可达龙857366524741常规治疗665245362920,P0.001,胺碘酮 (n=113)常规治疗 (n=115),潜在恶性心律失常,心肌梗塞后心律失常,研究对象：心梗后频发室早，部分伴左心功能不全研究药物：氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪研究结果：与安慰剂相比，虽能有效抑制心律失常，但死亡率显著增加,CAST I 和CAST II研究- N. Engl. J. Med. 1989, 1991,研究目的：评价抗心律失常治疗对心梗伴无症状的复杂性室性心律失常患者死亡率的影响研究对象：312名心梗并伴24小时ECG显示Lown氏3-4b级心律失常的病人 研究方法：312例病人随机分成三组：100例，个体化抗心律失常治疗(多为I类药物)98例，低剂量胺碘酮200mg/d 114例，无抗心律失常治疗随访时间：1年研究终点：总死亡率和心律失常事件(猝死、持续性室速、室颤),BASIS 研究,心肌梗塞后心律失常,J Am Coll Cardiol 1990;16:1711-8,与非治疗组相比，胺碘酮组显著降低总死亡率61% 与非治疗组相比，个体化治疗组降低死亡率24% (P=NS),BASIS 结果(1) ：总死亡率,心梗后时间(月),0.80,0.84,0.88,0.92,0.96,1.00,存活率,胺碘酮,个体化治疗,未治疗,p=0.048,胺碘酮组显著降低心律失常事件发生率 66% 个体化治疗组降低心律失常事件发生率 40% (P=NS),BASIS 结果(2) ：心律失常事件,0.80,0.84,0.88,0.92,0.96,1.00,心梗后时间(月),无心律失常事件病人(%),胺碘酮,个体化治疗,未治疗,P=0.024,心肌梗塞后心律失常,研究目的：评估胺碘酮对心梗后伴随频发或反复发作的室性过早搏动患者需 复苏的室颤和心律失常死亡的危险研究设计：随机、双盲、安慰剂对照 的研究研究对象：1202名心梗后6-45天、伴随频发或反复发作的室性过早搏动患者 室性过早搏动(VPDs)至少10个/小时；或室速(VT)至少发作1次 胺碘酮组606 名 安慰剂组596名研究方法：胺碘酮负荷量：10毫克/公斤体重 x 2周 胺碘酮维持量：300-400毫克/天 3-5月，200-300毫克/天 4月， 200毫克/天，每周5-7天 16个月随访时间：2年,CAMIAT 研究,Lancet 1997; 349: 675-82,CAMIAT 研究结 果,胺碘酮降低需复苏的室颤或心律失常死亡的危险48.5%,累积的危险,随机分组后时间(月),121086420,06121824,P=0.016,疗效分析,胺碘酮安慰剂,心肌梗塞后心律失常,研究目的：评价胺碘酮对心梗并伴随左室射血分数降低的存活者总死亡率、 心源性死亡率和心律失常死亡率的影响研究设计：随机、双盲、安慰剂对照的研究研究对象：1486名心梗后5-21天、左室射血分数小于等于40的患者随机分成二组：胺碘酮组：743名安慰剂组：743名研究方法：胺碘酮负荷量：800毫克/天14天，然后400毫克/天14周胺碘酮维持量：200毫克/天随访时间：2年,EMIAT 研究,Lancet 1997; 349: 667-74,EMIAT 研究结 果,胺碘酮降低心律失常死亡的危险 35,存活概率,随机分组后时间(月),1.000.950.900.850.800.75,06121824,P=0.050,胺碘酮安慰剂,胺碘酮与充血性心力衰竭,心力衰竭后心律失常,负性肌力作用轻或无负性肌力作用被抵销降低外周阻力，从而降低后负荷，维持心输出量延长平台期，钙内流时程延长致心律失常作用小QT离散度小与奎尼丁不同，可达龙延长动作电位平台期(2相)抑制早期后除极可达龙阻滞钙通道,研究目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效研究设计：多中心、前瞻性的随机研究研究对象：516例常规治疗的慢性充血性心衰病人(左室射血分数0.35； 舒张末期直径3.2cm/m2；心胸比率0.55)研究方法：随机分成二组：胺碘酮组260：除一般抗心衰治疗外，负荷量600mg/d14 d 维持量300mg/d 2年对照组256：接受一般抗心衰治疗随访时间：2年,GESICA 研究,THE LANCET Saturday 20 August 1994 Vol. 344 No.8921 Pages 493-498,心力衰竭后心律失常,胺碘酮显著降低总的死亡危险28%,GESICA 研究结果：总死亡率,0,90,180,270,360,450,540,630,720,随访时间（天）,存活率,胺碘酮,安慰剂,Log-rank test p=0.024,0.40,0.45,0.50,0.55,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,GESICA 研究结果：因心衰恶化的死亡和猝死,胺碘酮降低因心衰恶化的死亡危险23% (图A)胺碘酮降低猝死的危险27% (图B),随机分组后天数,胺碘酮降低无室速人群死亡危险24.5% (图A)胺碘酮降低室速人群死亡危34% (图B),GESICA 研究结果：亚组人群死亡,A,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,存活率,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,B,p=0.05,胺碘酮,安慰剂,随机分组后天数,胺碘酮改善心功能至少一个级别 (P0.03) 胺碘酮降低死亡和心衰住院的危险31% (P,ATMA13个研究的结果综述,总死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058,比数比,1/81/41/21248,0.87(95% Cl 0.780.99),心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24,比数比,1/81/41/21248,0.71(95% Cl 0.590.85),ATMA13个研究的结果综述,ATMA 死亡的积累风险,0 36121824,随机分组时间(月),心律失常/猝死,总死亡率,胺碘酮对照,累积风险(%),2520151050,ATMA不良反应,导致早期永久性停药的主要不良反应,Amiodarone(%)Placebo(%)OR甲减181/2580(7.0)27/2545(1.1)7.3甲亢37/2580(1.4)13/2545(0.5)2.5周围神经病12/2580(0.5)4/2545(0.1)2.8肺浸润42/2580(1.6)12/2545(0.5)3.1心动过缓44/2580(1.7)19/2545(0.7)2.6肝功能26/2580(1.0)9/2545(0.4)2.7,ATMA 结论,对新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者预防性应用胺碘酮可减少其心律失常/猝死的发生率，并最终减少13%的总死亡率,室性心律失常,二级预防 (Secondary Prevention) 已有威胁生命的室性心律失常史一级预防（Primary Prevention）有危险因素但尚未有致命的快速室性心律失常发作,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population (F-U duration),CASCADEWever et alAVIDCASHCIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AADImplantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone)Groups:implantable defibrillator, amiodarone, metoprolol,PropafenoneImplantable defibrillator vs amiodarone,n=202(6 years)n=60(24 months)n=1016(18.2 months)n=346(2 years)n=659(3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47% vs 60% P=0.007Including sudden circulatory arrest and terminal pump failure 14% vs 35% p=0.0215.8% vs 24.0%(drugs)P0.02Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1% vs 19.6% (drug limb) p=0.04725% vs 30% (amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总,结 论: 目前支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首 选的预防措施,无威胁生命快速室性心律失常发作史 心肌梗塞后 心力衰竭，EF 频发室早伴晚电位阳性、HRV 电生理诱发 + 一级预防以药物为主，ICD？,一级预防研究的主要对象,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population (F-U duration),CAST ICAST IISWORDEMIATCAMIATGESICASTAT-CHFMADITCABGPatch trial,n=1455 (300 days)n=1325 (18 months)n=3121 (18 months)n=1486 (21 months)n=1202 (1.79 years)n=516 (24 months)n=674 (45 months)n=196 (27 months)n=900 (32 months),Post-MI lowered LVEF complex VEAPost-MI LVEF40 Post-MI LVEF40 Post-MI LVEF40 Post-MI complex VEACHF LVEF 35%CHF10 VPCs/hourPost-MI LVEF 35% NSVT Inducible, non-suppressible VTCoronary bypass surgery patients LVEF 35% Abnormal SA-ECG,Encainide/ FlecainideMoricizined-SotalolAmiodaroneAmiodaroneAmiodaroneAmiodaroneImplantable defibrillatorImplantable defibrillator,7.7% vs 3.0% (PL) p0.001Early SD: 17 vs 3 (PL) p0.025.0% vs 3.1% (PL) p0.0113.9% vs 13.7% (PL) p=NS6.2% vs 8.3% (PL) p=NS33.5% vs 41.4% (control) p0.339% vs 42% (PL) p=NS15% vs 38% (control) p=0.00922.6% vs 20.9% (control) p=NS,抗心律失常治疗对猝死一级预防的研究汇总,一级预防以药物为主，ICD？,胺碘酮适宜于一级预防,广泛的电生理作用 有效的抗心律失常作用 良好的血液动力学作用 较低的致心律失常作用,胺碘酮治疗心房颤动/扑动,房颤或房扑,发病率随年龄增大而升高，占各种心律失常住院的34分类过去：阵发性AF和慢性AF最新分类：阵发性AF：无明显器质性心脏病，AF自动转复持续性AF：药物可转复并维持窦性心律永久性AF：AF固定持续，常有严重器质性心脏病，抗心律失常药无效，只宜心室率控制及抗凝对持续性房颤至少应试用一次药物或电转复,房颤或房扑,胺碘酮作用过程:直接转复为窦性不能转复，但心室率降低 ，血液动力学及症状改善 ( 尤其转复过程中AFL 1:1 )降低电击心房除颤阈值(不同于I类)有利于电击复律后窦律的维持,研究目的：低剂量乙胺碘呋酮用于房颤或房扑心脏电转 复后维持窦性心律的有效性和安全性研究设计：多中心、非随机试验；平均随访时间20.7月研究对象：连续89名有慢性房颤或房扑并适于心脏转复的病人。研究方法：复律前，胺碘酮负荷量600mg/d；复律后，维持量 20466mg/d。研究终点：心律失常复发和导致停药的不良作用。,低剂量乙胺碘呋酮用于心房颤动或心房扑动心脏转复后维持窦性心律,JAMA 1992;267:3332-3333,房颤或房扑,结 果,0,20,40,60,80,100,0,6,12,18,24,30,36,随访时间 (月),无心率失常病人，%,42,心脏转复后1、2和3年间维持窦性心律病人的累积百分比分别为61%、56%和53%,房颤或房扑,研究目的：验证胺碘酮对难治性房颤或房扑心脏转复后维持持窦性心律的疗效和安全性研究机构：西洛杉矶退伍军人医疗中心和洛杉矶加利福尼亚大学医疗保健中心研究对象：对一种以上I类药物维持窦律无效的 慢性房颤或房扑：53例 阵发性房颤或房扑：57例 平均年龄：6013岁 研究方法：胺碘酮口服负荷量：800-1600 毫克/天 714天 胺碘酮口服维持量：268100毫克/天随访时间：3638月,胺碘酮对难治性房颤或房扑维持窦性心律的长期疗效,Am J Cardiol 1995; 76: 47-50,结 果,1年、3年和5年维持窦律分别为87、70和 55,维持窦律概率,随访时间(年),1.000.800.600.400.200.00,012345,随访中未复发,结 果,对慢性房颤1年、3年和5年维持窦律分别为95 、90和 82对阵发性房颤1年、3年和5年维持窦律分别为80、57和 43%,维持窦律概率,随访时间(年),1.000.800.600.400.200.00,012345,慢性,阵发性,P -Vol. 342 March 30 2000,胺碘酮预防房颤复发(CTAF),治疗方案：随机分组，403例慢性，症状性房颤患者转复成窦律后，随机分成二组： 胺碘酮组 传统治疗组：索他洛尔，心律平 研究方法： 胺碘酮口服负荷量后：200 毫克/天 索他洛尔：平均239毫克/天 心律平：平均544毫克/天 随访时间：1-2 年,结果：一年内维持正常窦性心律：胺碘酮： 69% 传统治疗：39% (P0.001)平均AF复发时间：胺碘酮组：340天传统治疗组： 201天(P0.05)中断治疗率：胺碘酮组： 34%传统治疗组：46% (P =0.01)因不良反应中断治疗：胺碘酮组：18% 传统治疗组：11% (NS)因疗效差中断治疗：胺碘酮组：8% 传统治疗组：28% (P 65岁性别男女器质性心脏病表现有无心血管疾病表现有无房颤类型阵发性持续性首诊时间6个月 6个月左房大小 vol. 341:871-878, Sept. 16,1999,Peter J. Kudenchuk, M.D. etc.,ARREST,研究背景：尚未有随机的研究证实，抗心律失常药物能改善院外心脏停搏的患者的复苏成功率。研究设计：随机，双盲，安慰剂对照的研究,ARREST 入选标准,年龄18岁非创伤性院外心跳骤停正在发作的VF/VT，三次以上电击除颤无效 现场备有药品(研究用药) 静脉通路开放,心跳骤停,VF 或无脉搏VT 除颤x 3,持续的或复发的VT/VF,研究药物,标准的ACLS治疗,安慰剂,可达龙,ETTIVEPI,稳定节律,停搏或无 脉搏的电 生理活动,从研究中排除,ARREST 研究终点,一级终点入院时的生存率二级终点不良反应恢复自主循环的时间(ROSC)应用研究药物后的电击次数出院时的存活率出院时的神经病学状态,ARREST 患者特征,胺碘酮 (n=246),安慰剂(n=258),男性187(76%)203(79%) NS年龄(年)66146514 NS心脏病史137(64%)135(59%) NS其它病史101(47%)119(52%) NSVF振幅(mV)4.224.52 NS,P-值,应用治疗药物前的复苏情况,胺碘酮(n=246),安慰剂(n=258),除颤次数5 2 (4)5 2 (4)NS短暂的自主循环55 (22%)52 (21%)NS抗心律失常药物64 (26%)95 (37%)0.009心动过缓治疗32 (13%)51 (20%)0.04升压治疗19 (8%)22 (8.5%)NS,P-值,Amiodarone,Placebo,心跳骤停发生的地点,63,62,29