丁螺环酮改善精分患者认知功能

改善精分患者认知功能 相关文献资料介绍 欧盟 美国分别宣布 大脑计划 2013年1月和4月 欧盟和美国分别宣布投入10亿欧元和38亿美元 启动大脑研究计划 欧盟 人类大脑计划 HumanBrainProject 旨在用巨型计算机模拟整个人类大脑 美国 人脑活动图谱计划 BrainActivityMapProject 或称BrainInitiative 则着眼于研究大脑活动中的所有神经元 绘制详尽的神经回路图谱 探索神经元 神经回路与大脑功能间的关系 两项宏伟计划将极大推动神经精神领域研究技术的创新与发展 被誉为人类基因计划后最宏大的研究项目 现代计算机精神神经学认为 精神分裂症是认知的脑部网络障碍 精分患者普遍存在脑萎缩 精分患者早期即可出现脑灰质萎缩1其中最常见的区域有 颞叶结构 包括杏仁核 海马 海马旁回 神经颞叶区域2 1 ProcNatlAcadSci 2001Sep25 98 20 11650 5 2 SchizophrRes 2001Apr15 49 1 2 1 52 精神分裂症患者的大脑灰质成进展性减少 一项重要的荟萃分析表明 随着时间的推移 精神分裂症患者总皮层灰质体积显著缩小 主要是左颞上回 左前侧颞上回 左颞横回 左颞平面和后双边颞上回首发精神分裂症患者表现出更显著的全脑灰质体积进展性的缩小 包括额叶 颞叶和顶叶颞横回 Citation TranslPsychiatry 2012 2 e190 doi 10 1038 tp 2012 116 精分患者海马体积缩小 患病早期即可见海马体积缩小海马中间神经元功能显著降低精分患者执行记忆功能时海马活动降低海马损伤动物模型可复制精分的药理 解剖和行为模式 HippocampalPathologyinSchizophrenia 海马功能障碍在精分认知损害中起重要作用 CurrentOpinioninPsychiatry2003 16 149 155 记忆功能的缺陷 颞海马功能 学功能的缺陷 前额海马功能 认知障碍是精分患者重要症状维度 精分患者认知功能障碍特点 精分患者广泛存在认知障碍 超过85 的精分患者认知功能受损比较显著精分认知障碍有其独特病程 常开始于发病前 并持续多年没有改善无性别差异不同于情感性或药物导致的认知障碍不同个体受损程度不同与临床状态仅轻度相关 赵靖平主译 GABBARD精神障碍治疗学 2010 p211 认知障碍是影响精分患者预后不佳的重要因素 CanJPsychiatry2014 59 1 5 12 与精分患者不良临床结局相关的众多因素中 认知功能是目前重要的 关键的影响因素 SerperMR etal CNSSpectrums 1997 2 56 60 认知损害与预后差的关系比其他任何症状都要密切 精分患者认知障碍治疗方法 药物治疗认知修复治疗认知提高治疗神经可塑性为基础的听觉训练联合治疗 认知修复和社会认知训练联合 FrontPsychiatry 2014Aug15 5 103 doi 10 3389 fpsyt 2014 00103 eCollection2014 有关精分患者的认知缺陷药物治疗 专家观点 精分患者的认知缺损 CDS 也称作精分认知损害 CIS 目前FDA没有批准上市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物目前一些研究显示在抗精分药物基础上加用一些药物可以改善认知功能 目前需要进行更多大型 多中心 可重复性的研究来确证改善认知药物的疗效尽管有诸多局限性但是我们还是认为 越来越多的文献支持在抗精分药物基础上加用一些药物治疗可有效的改善精分患者已经存在的认知损害 CNSSpectrums2014 19 2 pp142 156 CNSSpectrums 2014 19 2 142 156 精分患者的认知缺陷 CDS 也称作精分认知损害 CIS 治疗精神分裂症认知缺损 CDS 靶点和疗效一览表 CNSSpectrums 2014 19 142 156 治疗精神分裂症认知缺损 CDS 靶点和疗效一览表 精神分裂症认知障碍发生的共性机制 WorldPsychiatry2014 13 224 232 在神经水平 精分发生认知障碍的共同之处可能是 大脑背侧前额叶皮层 它与其他脑区的联系以及神经递质系统的功能受损 5 HT1A受体在认知功能调控中发挥重要作用 7AdvTher 2008 25 10 1037 1056 特别是5 HT1A受体在情感和认知的调控中发挥重要作用 这些受体主要位于海马锥形和颗粒状神经元以及皮质锥形神经元的突触后 5 HT1A受体激动剂改善认知的可能机制 BehaviouralBrainResearch 2008 195 98 102 5 HT1A受体激动剂可促进海马神经再生 研究显示 海马区新的神经元的产生与5 HT1A受体直接激活相关 Neuropsychopharmacology1999 21 46S 51S 5 HT1A受体激动剂丁螺环酮增加负鼠神经再生 EuropeanNeuropsychopharmacology 2009 19 431 439 研究类容 研究对象 共9个年轻成年负鼠和11个老年负鼠研究方法 其中3个成年和6个老年负鼠 注射丁螺环酮3mg kg 生理盐水溶解 1h后注射腹腔内注射溴脱氧尿苷 BrDU 75mg kg 两次 间隔2h BrDU作为标记物可以和细胞核结合注射丁螺环酮3 4周后 动物麻醉取出大脑 切片 经过一系列的处理也就是免疫组化染色分析不同脑区染色阳性细胞数 其中双标记BrDU NeuN代表神经元 双标记BrDU DCX代表新生 不成熟神经细胞 双标记BrDU GFAP代表星型胶质细胞 EuropeanNeuropsychopharmacology 2009 19 431 439 丁螺环酮可促进海马再生 动物研究发现丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成 如图所示 共焦放大图像 EuropeanNeuropsychopharmacology 2009 19 431 439 丁螺环酮可促进海马再生 动物研究发现 丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成 神经类细胞占新生细胞主导 EuropeanNeuropsychopharmacology 2009 19 431 439 对照组负鼠丁螺环酮组负鼠 年老对照组负鼠年老丁螺环酮组负鼠 BrDU阳性细胞数 23 长期使用5 HT1A受体激动剂丁螺环减轻了创伤性脑损伤引起的认知和组织学缺陷 JNeurotrauma 2012Jul1 29 10 1898 907 研究内容 研究对象 96个雄性Sprague Dawley大鼠研究方法 大鼠麻醉后分为CCI损伤组和假性损伤组 在损伤后24h腹腔内给予丁螺环酮不同剂量分别是 0 01 0 05 0 1 0 3 or0 5mg kg 一天一次 共3周 对照组用盐水评估方法 分别在手术后1 5天和14 19天评估运动功能 平衡 行走试验 空间学习和记忆功能 莫里斯水迷宫 第3周对海马CA1 CA3完整细胞和皮质损伤体积进行评估 JNeurotrauma 2012Jul1 29 10 1898 907 丁螺环酮改善创伤性脑损伤 TBI 引起的认知损害 空间学习功能 JNeurotrauma 2012Jul1 29 10 1898 907 受伤后天数 p 0 0024 0 3mg kg丁螺环酮组对比其他TBI组显著差异 p 0 00010 3mg kg丁螺环酮组对比其他TBI组显著差异 受伤后天数 达到平台的时间 游走距离 丁螺环酮保护创伤性脑损伤 TBI 引起组织学改变 0 3mg kg丁螺环酮组显著缩小脑损伤体积 JNeurotrauma 2012Jul1 29 10 1898 907 损伤体积 美国有关丁螺环酮对大脑损伤治疗作用的研究 2012年9月美国印地安那大学医学和康复医院从美国政府获得2137500美元 在做丁螺环酮创伤性脑损伤后有关症状疗效研究 研究概况 研究注册号 ClinicalTrials govIdentifier NCT01821690研究发起者 美国印第安那大学研究题目 丁螺环酮治疗脑创伤后患者的易激惹和攻击症状研究类型 随机双盲安慰剂对照研究研究时间 2013 5 2017 12研究分组 共74例 丁螺环酮vs安慰剂组药物给药方法 丁螺环酮15mg 天起始 根据情况最大用到60mg 天观察时间 91天主要观察指标 易激惹评分 非典型抗精神病药加用丁螺环酮可显著改善患者认知障碍 一项随机双盲安慰剂对照研究73例精分患者 所有患者稳定的使用抗精分药物 有利培酮 奥氮平 氯氮平 齐拉西酮 3个月以上 研究时继续用 随机分入2组 丁螺环酮组30mg 天 n 36 安慰剂组 n 37 分别在基线 在治疗后6周 3个月 6个月进行认知功能测试 括 注意力 语言流行 单词学习和记忆词语工作记忆 执行功能 SchizophrRes 2007 95 158 168 数字符号替代试验评分 F 3 37P 0 02 数字符号替代试验是常规认知功能评价的指标 代表注意力和运动操作 丁螺环酮显著改善精分认知功能 优于安慰剂 BuspironeFromWikipedia thefreeencyclopedia PharmacologyandMechanism 临床前研究显示丁螺环酮联合褪黑素刺激新的神经元生长 也就是神经再生 前期临床研究丁螺环酮显示 丁可以改善创伤性脑损伤后引起的空间学习和记忆功能 丁螺环酮改善认知的可能机理 D2 D3受体拮抗 丁螺环酮提高大脑皮质DA释放 丁螺环酮改变了5 HT的利用 海马突触后5 HT1A受体失活或密度降低 5 HT1A受体功能发生适应性改变 对5 HT和5 HT1A激动剂的反应发生改变 1 pp a2拮抗作用 Hum PsychopharmcolClinExp 2009 PublishedonlineinWileyInterScience 丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症双盲 随机 安慰剂对照研究 JClinPsychopharmacol 2010Dec 30 6 678 82 丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用 目的 观察丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症的疗效方法 纳入46例精神分裂症住院患者 随机分为2组 N 23人丁螺环酮 60mg 天 利培酮 6mg 天 N 20人安慰剂利培酮 6mg 天 JClinPsychopharmacol 2010Dec 30 6 678 82 丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用 JClinPsychopharmacol 2010Dec 30 6 678 82 丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用 结果 治疗8周结束后 丁螺环酮联合利培酮治疗组 阴性症状评分 阳性症状评分 整体精神症状评分 PASS总分均显著改善 明显优于安慰剂对照组 其中对阴性症状的改善优于阳性症状 并且丁螺环酮60mg 天耐受性良好 未见严重不良反应 JClinPsychopharmacol 2010Dec 30 6 678 82 精神疾病患者普遍伴有焦虑症状 焦虑是精神分裂症常见的症状 与高复发和高自杀率高度相关 1 精神分裂谱疾病患者共病焦虑障碍的比例是38 3 常见的是社交恐怖症 创伤性应激障碍 以及强迫症 2 焦虑症状越重精分疾病患者临床预后越差 2 流行病学资料 精神分裂症伴发焦虑症状46 3 其中精神分裂症与焦虑障碍的共病率为29 3 3 112例精神分裂症患者中有71例出现焦虑症状 占63 40 4 偏执型精神分裂症患者共病心境障碍比例57 其中62 伴焦虑障碍 5 1 PsychiatryRes 2013Nov30 210 1 1 7 doi 10 1016 j psychres 2013 07 030 Epub2013Aug7 2 ExpertOpinInvestigDrugs 2014Nov25 1 11 Epubaheadofprint 3 临床精神医学杂志 2004 14 1 9 114 临床精神医学杂志 2002 12 2 745 CaseRepPsychiatry 2014 2014 124564 doi 10 1155 2014 124564 Epub2014Sep11 总结 认知功能障碍是精分患者重要症状维度精分患者的认知功能关系疾病预后和恢复 目前FDA没有批准上市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物当前很多治疗精分认知缺陷的研究 针对DA 5 HT NE GABA 谷氨