中国优化COPD治疗思考

中国优化COPD治疗的思考 OptimalCOPDCare 仅供医疗卫生专业人士参考 内容 优化COPD治疗的目标和中国治疗现状 2 缓解症状提高运动耐力改善健康状况预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率 GOLD2013 减少当前症状 降低未来风险 GOLD指南提出稳定期COPD的治疗目标 3 优化COPD治疗 OptimalCOPDCare 未来风险减少 定义为 定义为 OCC 最佳当前控制 1 PostmaD etal PrimCareRespirJ 2011 20 2 205 209 症状 健康状况 缓解用药 合并症 活动受限 肺功能 预防急性加重 肺功能下降 健康状况的恶化 合并症 肺组织结构的丧失 药物治疗副作用 AE 死亡率 标注区别于哮喘的OAC overallasthmacontrol 4 COPD个体化治疗基础 综合评估 GOLD2013 患者分类 A 较少症状 低风险B 较多症状 低风险C 较少症状 高风险D 较多症状 高风险 风险 气流受限GOLD分级 1 2 3 4 风险 急性加重史 mMRC0 1CAT 10 mMRC 2CAT 10 症状 mMRC或CAT评分 1 0 2 5 GOLD指南 COPD稳定期药物治疗方案 GOLD2013 6 中国COPD患者的治疗期望 陈亚红等 中华结核和呼吸杂志2010 33 10 750 753 对于理想的COPD治疗药物应包括各要素的认同情况 药效 不良反应和安全性 价格 慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究 2007 9 2008 12全国11家医院问卷调查 N 1698 服用方式 使用频率 对治疗药物各项指标的认同程度较高 部分或非常认同 的比例 效果好 起效快 口服药 作用时间长 静脉用药 干粉吸入 7 陈亚红等 中华结核和呼吸杂志2010 33 10 750 753 近3个月以来的药物治疗状况 异丙托溴胺 中国COPD患者治疗现状 尚待改善 2007 9 2008 12全国11家医院问卷调查 N 1698 噻托溴胺 茶碱缓释片 患者服药状况 当想起时服药 当需要时服药 遵医嘱 患者自行调整用药频率或剂量 从不自行调整 自行调整几次 自行调整多次 对目前COPD的药物满意度 非常满意 满意 较满意 一直根据自己意愿调整 不满意 8 立足中国患者 如何优化COPD管理 从指南出发 短期和长期目标兼顾 9 内容 10 优化COPD治疗重要的循证医学证据 沙美特罗 氟替卡松 TORCH CalverleyPM etal 2007 噻托溴铵 UPLIFT TashkinDP etal 2008 布地奈德 福莫特罗 2项为期12个月的COPD研究 SzafranskiW etal 2003 CalverleyPM etal 2003 CLIMB WelteT etal 2009 11 TORCH 研究设计 丙酸氟替卡松500ugbid n 1534 沙美特罗50ugbid n 1521 随机 双盲研究 全球42个国家 444个研究中心的6112名患者参加 2周 随机 1年 2年 3年 研究期间每12周确认生命体征 记录任何非计划访视和不良时间 每24周进行肺功能检测和健康状况的评估 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 12 研究结果 沙美特罗 氟替卡松组 主要终点全因死亡 与安慰剂组相比 无显著性差异 P 0 052 次要终点COPD急性加重频率 与其他三组相比 显著降低中重度的急性发作 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 002 vs 氟替卡松组P 0 02 与其他三组相比 显著降低需要使用全身糖皮质激素的急性发作 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 001 vs 氟替卡松组P 0 02 与安慰剂组相比 显著降低需要住院的COPD急性发作 vs 安慰剂组P 0 001 肺功能的改善 与其他三组相比 显著延缓肺功能下降 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 001 vs 氟替卡松组P 0 001 SGRQ评分 与其他三组相比 显著改善SGRQ评分 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 001 vs 氟替卡松组P 0 02 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 13 研究结果 全因死亡 主要终点 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 氟替卡松组 16 安慰剂组 15 2 沙美特罗组 13 5 沙美特罗 氟替卡松组 12 6 vs 安慰剂组NS 3年中所有原因死亡比例 沙美特罗 氟替卡松组与安慰剂组相比 无显著性差异 P 0 052 14 研究结果 COPD急性加重频率 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 中重度COPD急性发作率 需要使用全身糖皮质激素的急性发作率沙美特罗 氟替卡松组vs 其他三组 显著降低 需要住院的COPD急性发作率沙美特罗 氟替卡松组vs 安慰剂组 显著降低 沙美特罗 氟替卡松组vs 氟替卡松组或沙美特罗组 无显著差异 15 研究结果 肺功能 支扩剂使用后FEV1 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 氟替卡松组 15ml 安慰剂组 62ml 沙美特罗组 21ml 沙美特罗 氟替卡松组 29ml 3年治疗期FEV1变化均值 沙美特罗 氟替卡松组与其他三组相比 显著延缓肺功能下降 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 001 vs 氟替卡松组P 0 001 16 研究结果 健康状况 SGRQ评分 注 SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义 CalverleyPM etal NEnglJMed2007 356 775 89 3年治疗期评分降低均值 沙美特罗 氟替卡松组与其他三组相比 SGRQ评分改善显著 vs 安慰剂组P 0 001 vs 沙美特罗组P 0 001 vs 氟替卡松组P 0 02 17 UPLIFT研究 噻托溴铵18ugqd n 2987 随机 双盲研究 全球37个国家 490个研究中心的5993名患者参加 随机 戒烟 1年 2年 4年 研究期间 在第1月 第3月和以后的每3个月进行临床访视 肺功能在第1月和以后的每6个月进行测定 3年 TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 18 研究结果 噻托溴铵组 主要终点肺功能的改善 与安慰剂组相比 支气管扩张剂使用前后的FEV1 FVC年下降率无显著改善 P 0 05 次要终点 全因死亡 与安慰剂组相比 无显著性差异 P 0 09 COPD急性加重频率 与安慰剂组相比 显著降低急性发作 P 0 001 SGRQ评分 与安慰剂组相比 治疗期6个月至研究结束的SGRQ评分年下降率无显著改善 P 0 78 TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 19 FEV1和FVC年下降率 无论支扩剂使用前还是使用后 与对照组相比 噻托溴铵治疗组均未显著改善FEV1和FVC的年下降率 TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 20 全因死亡 NS TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 21 COPD急性加重 NS TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 22 健康状况 SGRQ评分 注 SGRQ降低4分以上被认为具有临床意义 P 0 001 TashkinDP etal NEnglJMed2008 359 1543 54 安慰剂组 1 21 噻托溴铵组 1 25 vs 安慰剂组P 0 78 治疗期6个月至研究结束均值年下降率 月 23 布地奈德 福莫特罗治疗COPD的疗效两项为期12个月研究 Szafranski和Calverley 1SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81 2CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 24 研究设计 筛选期 随机 3 月 12 治疗 布地奈德 福莫特罗 信必可都保 2x160 4 5 gbid 所有患者接受特布他林 博利康尼都保 0 5mg作为缓解用药 布地奈德 普米克都保 2x200 gbid 福莫特罗 奥克斯都保 2x4 5 gbid 安慰剂 0 5 0 1 2 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 访视 停止原先用药 Szafranski N 812 或 口服强的松龙30mgqd 福莫特罗2x4 5 gbid Calverley N 1022 1SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81 2CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 25 布地奈德 福莫特罗减少需医学干预的急性加重次数 与安慰剂比较的急性加重减少 1SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81 2CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 26 主要终点 布地奈德 福莫特罗更好稳定肺功能 FEV1 P 0 001信必可与安慰剂和布地奈德比 P 0 001福莫特罗与安慰剂比 P 0 005布地奈德与安慰剂比 P 0 001信必可与安慰剂和布地奈德比 P 0 002信必可与福莫特罗比 P 0 001福莫特罗与安慰剂比 FEV1与基线值比较的平均值 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 90 95 100 105 110 115 随机后时间 月 随机后时间 月 Szafranski 0 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 104 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 Calverley 0 5 1SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81 2CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 27 次要终点 布地奈德 福莫特罗改善患者生活质量 SGRQ总分 7 5 P 0 001信必可与布地奈德比 P 0 014信必可与福莫特罗比 8 7 6 5 4 3 2 1 0 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 3 9 1 9 3 5 P 0 01与安慰剂比 P 0 05与安慰剂比 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 P 0 01与安慰剂比 P 0 05与安慰剂比 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3 0 4 1 P 0 001与安慰剂比 Calverley Szafranski 与安慰剂比 SGRQ总分的平均变化值 1SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81 2CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 28 次要终点 为何对于C D组患者 ICS LABA LAMA 是首选治疗方案 D组患者 and orLAMA 炎症是COPD急性加重的重要机制 全面达成短期和长期目标特别是显著减少急性加重 29 噻托溴铵18 gqd 布地奈德 福莫特罗都保320 9 gbid n 329 噻托溴铵18 gqd 安慰剂都保bid n 331 CLIMB研究设计 为期12周 随机 双盲 双模拟研究 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 噻托溴铵18 gqd 入选 筛选期 治疗期 随机 访视1停用ICS 特布他林都保0 5mg 剂作为缓解药 访视 1 2 3 4 5 6 周 2 2 0 1 6 12 访视2前2周停用LABA 访视2前4周停用ICS 主要研究终点 晨间给药前FEV1的改变次要研究终点 1 晨间给药前和给药后肺功能 给药前FVC和IC 给药后FEV1 FVC和IC 2 GCSQ CDLM SGRQ C 3 急性加重 缓解药使用等 30 主要研究终点 布地奈德 福莫特罗联合噻托溴铵对给药前FEV1改善更显著 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 B 研究周 给药前FEV1 L 3 0 3 6 9 12 15 研究周 3 0 3 6 9 12 15 A 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 P 0 001信必可 噻托溴铵vs 安慰剂 噻托溴铵 改变值 1 16 1 14 1 12 1 10 1 08 1 06 1 04 1 02 0 6 4 2 2 4 6 0 31 布地奈德 福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比 显著减少气促和胸闷症状 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 用药前晨间症状 用药5分钟后晨间症状 用药15分钟后晨间症状 p 0 006 p 0 001 p 0 051 p 0 011 p 0 005 p 0 042 p 0 001 p 0 001 p 0 014 Q1 气促Q2 胸闷 研究最后一周和筛选期相比平均变化值 晨间症状评分采用GCSQP值 信必可 噻托溴铵vs 安慰剂 噻托溴铵 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 32 次要终点 布地奈德 福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比 显著降低急性加重62 Cox 风险比 0 38 95 CI0 25 0 57 P 0 001 0 4 0 2 0 1 0 0 平均急性加重次数 患者 0 15 30 45 60 75 90 0 3 随机分组后天数 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 33 次要终点 布地奈德 福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比 显著提高患者生活质量 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究最后一次访视和基线期相比 SGRQ C总体评分 平均SGRQ C评分改变值 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 信必可 噻托溴铵vs 安慰剂 噻托溴铵 P 0 023 34 次要终点 长期治疗的安全性也是COPD患者临床管理需要关注的问题 GOLD2013 P49 CarreiroA etal RevPortPneumol 2013 19 3 106 113 Thesegoalsshouldbereachedwithminimalsideeffectsfromtreatment aparticularchallengeinCOPDpatientsbecausetheycommonlyhavecomorbiditiesthatalsoneedtobecarefullyidentifiedandtreatment 上述目标 减少当前症状和降低未来风险 的达成需要同时使治疗的不良反应最小 这对于COPD患者而言是一大挑战 因为他们通常合并其他疾病 同样需要仔细判断和治疗1 GOLD指南 葡萄牙一项研究显示 96 5 COPD患者至少合并一种其他疾病2 代谢性疾病 糖尿病等 心血管病 呼吸系统疾病 焦虑 抑郁 骨关节性疾病 其他 百分比 35 目前受到关注的COPD治疗药物的潜在风险 ICS 肺炎风险 LAMA 心血管病风险 36 LAMA与心血管病风险 问题的提出 SinghS etal JAMA 2008 300 12 1439 50 回顾5项为期6个月至5年的RCT研究中心血管死亡 心梗和卒中等心血管不良事件复合终点 噻托溴铵 异丙托溴铵 总体 2 12 1 22 3 67 1 57 1 08 2 28 1 73 1 27 2 36 37 ICS与肺炎风险 问题的提出 临床试验使用含丙酸氟替卡松 如TORCH研究 药物治疗的患者中 报告发生肺炎的概率更高1 2观察性研究在一项流行病学研究中 使用ICS是导致65岁以上COPD患者肺炎住院风险增加70 的危险因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE风险达34 4 1CalverleyPMetal NEnglJMed2007 356 775 789 2CrimCetal EurRespirJ2009 34 641 647 3ErnstPetal AmJRespirCritCareMed2007 176 162 166 4DrummondMBetal JAMA2008 300 2407 2416 TORCH研究亚组分析2 单独或联合LABA 氟替卡松均增加肺炎风险 沙美特罗 氟替卡松 沙美特罗 氟替卡松 安慰剂 38 内容 39 回归中国临床实践 中国临床COPD患者的特点 1 ERJExpress PublishedonMay3 2013asdoi 10 1183 09031936 00036513 2 陈亚红等 中华结核和呼吸杂志2010 33 10 750 753 国外C D组患者比例约为45 60 1 我国就诊患者通常病情更重 估计应超过60 2 正确评估是个体化治疗的前提 患者分类 A 较少症状 低风险 B 较多症状 低风险 C 较少症状 高风险 D 较多症状 高风险 40 回归中国临床实践 中国临床COPD患者的特点 陈亚红等 中华结核和呼吸杂志2010 33 10 750 753 个人月收入 吸烟情况 COPD严重程度分级 吸烟指数为 35 26 包年过去1年平均急性加重次数为2 1 3 次 41 回归中国临床实践的思考 1 符合中国现实的治疗方案 C D级为主的患者 ICS LABA或LAMA的选择 C级 鉴于茶碱和短效支扩剂在中国的广泛应用 是否可考虑更为经济的联合方案 如联合制剂 茶碱 短效支气管扩张剂 循证医学证据 D级 42 COPD疾病特征 如何选择具有理想药理 药代动力学特性的药物 回归中国临床实践的思考 2 现有两种ICS LABA是否有差异 哪个更有优势 信必可简明处方资料 Symbicort V 3 2010 11 22信必可简明处方资料 成分 本品为复方制剂 其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗 规格 1 80微克 4 5微克 吸 60吸 支 2 160微克 4 5微克 吸 60吸 支 适应症 1 哮喘本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效 2 受体激动剂的哮喘病人的常规治疗 注意 本品 80微克 4 5微克 吸 不适用于严重哮喘患者 2 慢性阻塞性肺病 COPD 针对患有COPD FEV1 预计正常值的50 和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗 用法用量 1 哮喘对于本品 有两种使用方法 A 维持治疗 本品作为常规维持治疗 另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药 B 维持 缓解治疗 本品作为日常维持治疗 和按需缓解治疗 A 维持治疗成年人 18岁和18岁以上 160 4 5微克 吸或80 4 5微