【毕业学位论文】（Word原稿）抗HIV天然产物Chloropupukeananin的合成研究

王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 1 第一 章 抗 言 艾滋病，又被称为获得性免疫缺陷综合征 (是人类因为感染人类免疫缺陷病毒 (引起的疾病。目前，艾滋病已成为严重威胁全人类健康的公共卫生问题。目前临床使用最广的治疗艾滋病的方法是高效抗逆转录病毒疗法 ( 但是这种治疗方法毒副作用大且价格昂贵 ， 关键是不能彻底清除人体内的 容易引起病毒产生变异并出现很强的耐药性，所以目前抗 格低、疗效佳、具有新的作用靶点且抗耐药的新型药物。天然产物具有毒性较低，来源广泛且结构多样性等优点，所以在预防和治疗艾滋病方面有着巨大的发展潜力。 是具有独特的三环 -7从海洋海绵皂里分离到的。经检测，该类化合物具有很好的抗 2008年，车永胜和他的同事首次报道了 1) 的分离，是从中国杭州郊区的一种植物内生真菌 固体培养基中发酵分离得到 的，它是所发现的第一个氯代的 化合物， 具有螺三环骨架，在 一种新型的 制的活性抑制剂，其 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 2 与其一同分离出来的还有 2) 和 3)1, 其中 ) 是已知的真菌代谢产物 4)2的异构体，而 3)是已知化合物，这些化合物至今还未被合成出来。 () 据车永胜小组的研究分析， 2) 和 3) 这两个代谢产物都是从 P. 分离到的，而同时分离得到的 1) 在仿生合成的角度上来说很可能是有前面两者经由 一系列反应转化得到。(如 所示 )。 2009 年，车永 胜小组又从同一真菌中分离出了化合物 (), 该化合物具有高度官能团化，和氯代双环 -癸 5, 64甲基苯甲酸结构单元结合组成的独特骨架结构特征 。 该化合物对于在胞簇中，具有很好的抗 外抑制活性，其 化合物(1) 和 都具有抗 性，研究显示， 化合物 (1) 的效果更王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 3 好些；二者对肿瘤细胞 具有很好的 抑制活性 3。 从 2004年开始，我们小组就一直从事对抗 然产物的全合成研究，迄今为止，我们小组已经完成了对 化合物、 4 和(-)5的全合成。由于 ) 具有复杂的分子结构和良好的生理活性，所以对该分子的合成成为了我们新的目标。 然产物 合成研究概况 2010 年日本 组 设计了一条简洁的方法来合成 化合物的中心骨架 6， 并对 ) 的合成做了一些研究()。 作者设计了一条包含 内的合成路线 ()。首先 3) 被氧化成含活性二烯的 然后再与 ) 发生应，构建了二环 - 烷骨架，形成了化合物 A, 接着 在酸的催化下对 A 进行缩酮开环，同时经过一个苯甲酰基迁移得到了中间体化合物 B, 再经过分子内的羰基 可以得到目标化合物 1). 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 4 2013 年 组 又报道完成了对化合物 ) 主要模型化合物的仿生合成，主要包括在高压条件下的 应 和羰基 7。 (). 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 5 合成分析 我们小组 从去年 就开始对 1) 的合成工作 ， 从 1) 的结构上来看， 正确的构筑 骨架是关键。 经过文献调研，我们对 1) 进行了如下的反合成分析。 () ) 可以由化合物 a 转化 得到，化合物 2 与 5 经过 应 和 羰基 到，化合物 2 可以通过商业易得的邻甲氧基苯酚合成，而化合物 5 则可以通过 5过几步反应合成。 成研究 基于以上的 反合成 分析 ，我们的主要工作是首先进行了对关键中间体化合物 5 的合成，如 所示， 我们 以 56 为起始原料，首先在羟基邻位上溴，然后在酚羟基和羧羟基上分别上甲基，然后将 苯环上的溴进行羟基化， 在该步中，我刚开始用实验室的铜粉直接进行实验，但是未得到我们所需要的产物，我又尝试在碘化亚铜和醋酸铜的条件下对 溴进行羟基化 ，但是仍未得到目标产物，于是我对实验室的铜粉进行了活化再进行反应，最终得到了我们所需要的产物化合物 9 ， 再在苯环上上氯，最后经过 氧化，即可得到目标化合物 5. 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 6 在成功合成化合物 5 之后，我们接下来的任务就是进行对天然产物 2) 的 合成。通过文献调研，我们发现 1992 年 组曾经报道过和 ) 结构较为类似的含有联烯， 环氧化后的环己烷的化合物的合成 8。 (). 关于单线态氧参与的杂 应，先前已有报道，并有很多的应用。 1969年， R. 曾经提到过臭氧化学中的单线态氧源的问题。 1980 年， 发表文章说明单线态 氧在有机合成中的应用。后来在 1987 年，样报道了单线态氧与二烯的环化反应， 并在锂铝氢的条件下实现了对过氧键的开环 9。 (见 ). 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 7 1973 年， K. B. 道了对于底物中含有烯丙基醇的化合物，利用过渡金属 (如乙酰氧矾 VO()催化，同时在反应体系中加入过氧叔丁醇，对双键进行环氧化，该反应具有很高的立体选择性和区域选择性，可使得到的产物中羟 基与环氧处于同一方向。 (见 ) 经过文献调研，我们小组设计了 2) 的合成路线。 (0). 我们希望由起始化合物邻甲氧基苯酚 (11) 开始，首先在羟基位引入异戊烯基得到化合物 12, 然后化合物 12 在高温下发生重排得到化合物 13, 再在 的作用下得到化合物 14, 化合物 14 为二烯，可以与单线态的氧反应得到化合物 15, 化合物 15 对过 氧键开环可得到化合物 17, 化合物 17 可按 的方法进行环氧化得化合物 18, 再经过几步转化即可得目标化合物 2,但遗憾的是，我们只得到化合物 14, 后面与单线态氧的反应都没有成功。 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 8 这条路线中，我们顺利的拿到了化合物 14, 但是在化合物 14 与单线态氧反应制备化合物 15 的过程中出现了问题， 我们分别尝试用不同的方法产生单线态氧，使之与双烯化合物 14 反应，但均未得到我们想要的化合物。 我们 主要尝试了以下条件。 () 实验 反应条件 实验结果 1 P(, , 反应 2 0 , 500未反应 3 10 , 反应 尝试了不同条件均未得到目标化合物之后，通过文献调研我们发现，要使单线态氧与二烯发生反应，双键的电子云密度应该很高，而由于化合物 14 上的羰基是吸电 子基团，我们猜想可能是由于化合物 14 的 羰基使双键的电 子云密度降低对反应有影响，于是我们打算利用 14 的羰基进行还原，但是反应完毕，得到的产物点子很杂，无法对产物进行纯化。 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 9 于是我们打算将 化合物 14 的 羰基还原为羟基再与单线态氧反应，但是我们还是未得到目标产物，而是得到了另一产物。如下所示： 由于没有很好的方法对羰基进行还原，我们也没有办法尝试单线态氧与二烯的反应。 于是我们打算用 下面的方法尝试合成目标化合物 (1)14 与化合物 22 发生 应得到化合物 23, 化合物 23 在酸性条件下缩酮还原得化合物 24, 化合物 24 发生拜耳 经过水解，再经过几步转化可得到目标化合物，但是得到化合物 23, 在酸性条件下并没有得到缩酮还原的产物，而是得到了酯基水解的产物 10。 可能是由于酯基不稳定，在弱酸条件下就可以容易的水解，而缩酮还原所需要的条件比较苛刻，所以我们尝试用不同的酸，都得到了 酯基水解的产物 。 1 于是我们又希望可以通过以下方法得到目标产物 11： (2) 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 10 2 我们希望对化合物 14 双键进行选择性的环氧化，得到化合物 25, 化合物 25 环氧开环可以得到化合物 26, 化合物 26 再经过几步转化可以得到目标化合物，但是对化合物 25 的环氧开环我们尝试了不同的条件均未得到我们需要的化合物 12。 对化合物 25 的环氧开环我们尝试 了 以下 条件 。 () 实验 反应条件 实验结果 1 , 对甲氧基苯酚 ， 室温 未反应 2 , 对甲氧基苯酚 ， 室温 未反应 3 未反应 4 未反应 目前对该片段的合成工作正在进行中。 果与讨论 在对化合物 5 的合成中： 在以 57 的步骤中， 乙酸溶液要分批加入到反应液中，以保证原料反应完全， 反应完毕，用 1N 的 液 除去多余的 用水带走多余的醋酸，由于产物中含有羧基，不好进行柱层析分离纯化，所以最后经过萃取，蒸干溶剂即得产物，做谱发现产物很纯。 在对化合物 9 的合成中，我们开始按照参考文献的方法，在原料的 8% 的 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 11 液 中加入铜粉， 但 是我们并未得到所需要的产物，经过文献调研，我们发现在碘化亚铜或醋酸铜的条件下可以实现对 苯环上 溴 的 羟基化 ，所以我们分别尝试了在 碘化亚铜或醋酸铜的条件下进行反应，但均未得到我们需要的产物，最后我们将实验室的铜粉进行了活化， 反应液中加入铜粉 , 90 搅拌，反应 6天， 最终拿到了我们的产物化合物 9 . 在对化合物 5 的合成中， 我们是在原料的 5:1) 溶液 中 加入 ,由于生成的产物不稳定，两分子产物会进行 分子间 应，所以我们要很好的控制反应时间，既使原料最大程度的反应，又使发生 应的产物的量最少，经过多次实验，我们确定反应时间为两小时。并且由于产物不稳定，我们只能在需要的时候再合成，如果合成放置的话，会有一部分产物发生应，造成产物不纯。 在对天然产物 2)的合成中： 在对化合物 13 的合成中，化合物 12 在沙浴中高温回流得到化合物 13，如果回流的温度不够高，生成物的点子会比较杂，不利于产 物的纯化，也影响产物的产率。 在单线态氧与化合物 14 的反应中，我们采取不同的方法获得单线态氧，但均未得到我们所需要的化合物。 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 12 得到化合物 23 之后，我们尝试了对缩酮的还原，我们分别尝试了盐酸、硫酸和三氟乙酸，但是在酸性条件下，我们都得到了酯基水解的产物，并未得到 缩酮还原的产物 。由于缩酮的还原要在酸性条件下进行，而在酸性条件下，酯基又容易水解，我们没有找到合适的办 法来进行对缩酮的还原。 在对化合物 14 的双键进行选择性环氧化时，我们首先尝试了用过氧化氢、氢氧化钠的条件，但是我们仅以产率 10%得到了产物， 后面我们在原料中加入 1, 5, 7(癸 (7 过氧叔丁醇 ，二氯甲烷作为溶剂，最终以很好的产率得到了目标产物。 在对化合物 25 的环氧开环中，我们开始打算在 三 (二亚苄基 丙酮 )二钯 的作用下，通过 对甲氧基苯酚 对双键的进攻开环，但是我们没有得到新点。在进一步的文献调研中，我们发现在氯化亚铜的作用下，通过乙酸钠或者苯甲酸钠对双键的进攻也可以实现对环氧的开环，但是我们分别尝试了乙酸钠和苯甲酸钠，均未得到我们所需要的产物，我们分析可能是由于双键上异戊烯基的影响。 结 本章基于 生源合成途径，设计了 由于 两个代谢产物都是从 P. 分离到的， 所以 仿生合成的角度上来说很可能是有前面两者经由 一系列反应转化得到。 我们经过文献查阅和反合成分析，决定先构筑 骨架，所以我们 对 关键中间体 化合物 5 和天然产物行了合成研究， 化合物 5 可以通过文献的方法很容易得到， 在 对合成中， 我们打算 以商业易得的 邻甲氧基苯酚为起始原料，以单线态氧和二烯反应或对环氧键的开环为关键反应尝试合成 目标化合物 ，但是在 单线态氧和二烯反应 时我们遇到了困难，我们尝试 用不同的方法都没有得到我们的王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 13 目标化合物，对天然产物 合成研究还在进行中。 验部分 实验中所使用的无水溶剂 (均严格按照标准方法，使用不同的化合物进行除水处理，在使用前蒸馏。一些反应需要在惰性气体 (的保护下进行，反应进行的程度均使用薄层色谱 (跟踪检测。根据不同的需要选取的萃取剂一般有乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，萃取所得有机相除了特别说明外，均使用无水硫酸钠干燥。产物纯化时均采用硅胶柱，洗脱剂用石油醚 /乙酸乙酯体 系或者氯仿 /甲醇体系，薄层层析时所用板子为 胶板，磷钼酸的乙醇溶液作为显色剂。柱层析硅胶 (200300目 )及 薄层层析硅胶 为青岛海洋化工厂的产品，实验中用到的药品和溶剂均为分析纯或化学纯。核磁共振波谱是由 和 核磁共振仪测定的， 特别注明外做谱溶剂均为 单位为 其中 1H 学位移 (s = 单重峰 ， d = 两重峰 ， t = 三重峰 ， 两个双重峰 ， 宽峰 ， q = 四重峰 ， m = 多重峰 )， 特殊说明外均为 70 铜粉的活化 ： 100燥的蛋形瓶中加入 5g 铜粉，搅拌下加入 50有 5% 碘 的丙酮溶液，在室温下剧烈搅拌 30后用砂芯漏斗过滤，所得固体再次放入干燥的蛋形瓶中，加入丙酮 盐酸 (1:1) 的混合溶剂 30再剧烈搅拌 5随后用砂芯漏斗过滤，按此程序重复两次，然后分别用水，丙酮，和无水乙醚洗剂，抽干，置于干燥器中保存。 化合物 7 的合成 ： 在 506 ( 无水乙酸钠 ( 11乙酸，室温搅拌 30冷却混合液至 5 , 缓慢滴加 的乙酸溶液，滴加完毕， 5搅拌 30再加入少许 的乙酸溶液搅拌 30应完毕，将反应液 倒 入 1200 的水中，抽滤，用水洗， 1N 的 液洗 ， 再用水洗，得棕色固体，将固体溶于乙酸乙酯中，萃取， 有机相分别用水洗两次，饱和 液洗一次， 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂得棕色固体，即为化合物 7 (80%). 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 14 1H 400 (d, 1H, J = d, 1H, J = s, 3H)400 化合物 8 的合成 ： 在 100底烧瓶加入化合物 7 ( 15燥的 分四次缓慢加入反应瓶 中 ，再加入 反应液加热至 35 搅拌 90冷却至室温 ， 倾倒出反应瓶中的液体，蒸干，得棕色悬浮物，将反应瓶中剩余的固体溶于水中，调节 至 2, 将棕色悬浮物与固体溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用 1N 液洗 ， 再用水洗两次 ， 饱和 机相用 无水 燥 ， 在旋蒸上减压蒸干溶剂，为棕黑色油状液体。然后进行柱层析分离纯化 ( 20:1, V/V)得化合物 8 (, 为白色固体。 1H 400 d, 1H, J = d, 1H, J = s, 3H), s, 3H) s, 3H)400 化合物 9 的合成 ： 在一个两口瓶中依次加入磁子，化合物 8 (600m, 2.3 8% 的 0在两口上分别装上回流冷凝管和温度计 (插入液面以下 )，混合液加热搅 拌直至反应液温度达到 90 ，在反应液中加入铜粉 (162m, 90搅拌，反应 6天，冷却反应液至室温，过滤，滤液用 36% 液酸化，加入乙酸乙酯搅拌 10乙酸乙酯萃取 ， 有机相用水洗两次，饱和 水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂，得棕色固体。然后进行柱层析分离纯化 ( 2:1, V/V)得化合物 9 (260m, 60%), 为白色固体。 1H 400 s, 1H), s, 1H), m, 2H), s, 3H), s, 3H)。 13C 400 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 15 化合物 10 的合成 ： 在一个圆底烧瓶中加入化合物 9 (75 再加入 42O, 0 下 , 缓慢滴加 10% ( 滴加完毕，反应液升至室温搅拌 12h, 用浓盐酸调节反应液 小于 1, 乙酸乙酯萃取， 有机相用水洗两次，饱和 液洗一次， 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂，所得产物直接做下一步反应。 在上步所得产物中加入 3再缓慢滴加 硫酸，反应液加热回流 2h，冷却至室温，加水稀释， 取，用饱和 液洗， 再用水洗两次，饱和 液洗一次， 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂。然后进行柱层析分离纯化 ( 5:1, V/V)得化合物 10, 产率为 40% (两步 )。 1H 400 s, 1H), s, 3H), s, 3H), s, 3H); 13C 400 化合物 5 的合成 ： 在 10底烧瓶中加入化合物 10, 再加入 5:1) 的溶液。0 下加入 , 反应液在室温搅拌 2h, 用饱和 液淬灭，用取， 有机相用水洗两次，饱和 液洗一次， 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂。然后进行柱层析分离纯化 ( 5:1, V/V)得化合物 5, 为黄色固体，不稳定 。产率 80%. 1H 400 1H), s, 3H), s, 3H), s, 6H); 13C 400 11M+ : 化合物 12 的合成 ： 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 16 在 50, 加入 20酮，在该 溶液中加入 化合物 11 ( 加入异戊烯基溴 ( 反应液在室温下搅拌过夜， 测至反应完全， 用 乙酸乙酯萃取， 有机相用水洗两次，饱和 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂。然后进行柱层析分离纯化 ( 16:1, V/V)得化合物 12 (85%). 1H 400 (s, 4H), m, 1H), d, 2H, J = s, 3H), s, 3H), s, 3H)400 化合物 13 的合成 ： 在圆底烧瓶中加入化合物 12, 氩气保护下，在沙浴中高温回流，反应 10止回流，待反应液冷却后，直接进行 柱层析 ( 8:1, V/V) 分离纯化 得化合物 13. 1H 400 (d, 1H, J = d, 2H, J = s, 1H), m, 1H), s, 3H), d, 2H, J = m, 6H)400 化合物 14 的合成 ： 0 下，将化合物 13 (加入到 50， 然后加入 ( 在室温下搅拌 2h, 反应完毕， 用饱和 液淬灭，用 取， 有机相用水洗两次，饱和 无水 旋蒸上减压蒸干溶剂。然后进行柱层析分离纯化 ( 20:1, V/V)得化合物 14 (. 1H 400 (1H, J = 10 m, 2H), m, 1H), s, 6H), 2H, J = s, 3H), s, 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 17 3H)400 化合物 23 的合成 ： 在 5 14 (100 抽排气，在氩气保护下加入化合物 22 ( 混合液搅拌回流， 应完毕，蒸干溶剂直接进行柱层析分离纯化 ( 30:1, V/V)得化合物 23 (91 1H 400 (1H, J = m, 1H), 1H, J = 2 d, 6H, J = 8 m, 4H), m, 1H), s, 3H), s, 3H), s, 9H)400 50,3, 化合物 25 的合成 ： 0 下，在氩气保护下，将化合物 14 (35加入到 10底烧瓶中，再加入 4然后分别加入 1, 5, 7(癸 (7 再加入过氧叔丁醇 (63 搅拌反应 30加入20% 的 液淬灭，继续搅拌过夜，直至反应完全，用 取，有机相分别用水洗两次，饱和 液洗一 次， 无水 燥，在旋蒸上减压蒸干溶剂，然后进行柱层析分离纯化 ( 16:1, V/V)得化合物 25 (2053%). 1H 400 s, 1H), t, 1H, J = m, 1H), m, 1H), d, 6H, J = d, 1H, J = 4 d, 2H, J = d, 1H, J = 10 s, 3H), s, 3H)400 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 18 参考文献 1 L.; S. C.; L. H.; X. L.; L. D.; Y. S. 2008, 10, 1397. 2 D. R.; H.; M. S.; D. S.; W. M.; T. H.; P. J.; J. S. 1991, 47, 3633. 3 L.; Y.; S. C.; Z. H.; X. L.; H.; L. D.;2009, 11, 28364 C.; L. Q.; Y.; Z. X. 2009, 121, 79932009, 48, 78535 W.; M. X.; J. B.; Y.; Z. X. 2012, 14, 1624. 6 T.; S. 2010, 12, 2920. 7 T.; S. 2013, 15, 1748. 8 G.; R. J. 1992, 57, 4728. 9 E.; S.; H. 1987, 43, 2681. 10 Z.; C. D. J. 2006, 128, 5356. 11 A. R.; J. K. 2011, 3, 3237. 12 J. P.; J. C. 1983, 24, 441. 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 19 第二 章 关键中间体的合成 言 十字花科 菘蓝属 植物菘蓝 (名大青 ， 是 二年生草本植物 ， 主要 分布于长江以南各省区 ， 主产于河北安国、安徽毫州等地 ， 现 在 各地均有栽培 。 菘蓝和另外一种植物蓼蓝都是古代制造蓝靛的主要原料之一 。 其成分中含有大青素 B（ ，菘蓝甙），它实际并非真正意义上的甙，而是吲哚酚与果糖酮酸所形成的酯，吲哚酚配糖体在碱性发酵液中会被糖化酶或碱剂分解，游离出吲哚酚，进而在空气中氧化缩合为蓝色的沉淀 蓝淀 。 菘蓝 现在 是国家重 点发展保护的中草药品种 ， 它 以根入药称为板蓝根 (，以叶入 药称为大青叶。根含靛甙、靛蓝等，叶含大青叶素 B 和靛甙等。药理实验证明 菘蓝 有很好的广谱抗菌作用，对多种杆菌和病毒 有很好 的 疗效。味苦、性寒。有清热解毒、凉血、利咽、消肿、消斑等功能。主治流行性感冒、流行性腮腺炎、急性传染性肝炎等症。 2007 年中国科学院昆明植物研究所的陈纪军研究小组 从菘蓝植物的叶子（也称大青叶 ）中分离得到 一个结构新颖的生物碱 1并命名为 。 但在最初时分离得到的是 的丙酮叉保护的 1), 经波谱及单晶衍射证明 结构如图一所示， 生物活性测试显示： 1)具有抗 生物活性，其 ，治疗指数 于带 丙酮叉的天然产物是很少见的，所以 怀疑是工作产物，经进一步研究发现是分离纯化时用溶剂丙酮所致，其真正的天然产物是不带丙酮叉的 (2)； 属于双吲哚生物碱，它是由两个吲哚、多取代的四氢呋喃和内酰胺组成的六环五手性中心 (两个手性季碳 )的复杂天然产物 ；限于分离样品的原因， 陈纪军 小组没有报道 的生物活性。 在 大青叶 中的含量极少，从 50 千克 大青叶 中仅能分离得到64由于 新颖的结构以及 其潜在的 抗 物活性引起了很多有机合成化学家的关注 ，到论文完成时共有五个研究小组对它进行合成研究（包括我们研究小组） 。 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 20 图一：工作产物 天然产物 的结构 然产物 的合成研究概况 自 2007 年从 大青叶 中分离出来，很多有机合成化学家对其进行了合成研究，多取代的四氢呋喃环是合成的难点，到目前为止，有 五 篇关于它全合成的报道。 2010 年 题组首次报道了 (+) 的全合成 2，他们以化合物 4和化合物 5 为起始原料 ()，利用 3+2环加成反应构筑 四氢呋喃环得 到化合物 6，化合物 6 再经过双羟化，高碘酸钠切断，硼氢化钠还原得到化合物 7， 护，催化氢化脱除苄基得到羧酸，羧酸再与烯丙醇经应得到化合物 9，钯催化消除得到化合物 10，再次在四氧化锇条件下双羟化得到化合物 11，化合物 11 在对甲苯磺酸催化下得到丙酮叉保护的产物化合物 12，为了关内酰胺环，先利用镁，氯化铵这种温和的条件脱除吲哚上的对甲苯磺酰基得到化合物 13，化合物 13 经过转化 可以得到化合物 1,在 1N 的盐酸条件下脱除丙酮叉就可以得到 (+)。从化合物 5 开始 ，总共经历 14 步反应，总收率 为 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 21 2011 年 组完成了 (+) 的全合成，他们以化合物 14 和15 为起始原料， 利用 3+2 环化反应 得到化合物 16, 化合物16 在 用下，先形成 , 醛不稳定，立即用二氧化锰氧化得到化合物 17, 化合物 17 选择性的双羟化得到二醇，二醇再保护得到化合物 19，化合物 19 再次双羟化，丙酮叉保护得到化合物 20， 化合物 20在碱性条件下形成内酯，再胺解，氧化得到化合物 22，化合物 22 先形成亚胺再经吲哚加成得到化合物 23，化合物 23 结构经过单晶的确认，再经过碘化亚铜催化的 应，三溴化硼脱除甲基得到 (+)，从化合物 15 开始 ， 总共经历 13 步反应，总收率为 3. () 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 22 2011 年南开大学梁广鑫小组报道了对 的全合成，他们首次完成了天然产物的合成而非其对映体 的合成，他们以化合物 25 和化合物 26 为起 始原料， 在 件下偶联，直接构筑了多取代的四氢呋喃环，得到化合物27，苯甲酰基保护得到化合物 28，化合物 28 在路易斯酸三氟化硼乙醚作用下，先形成氧鎓，然后吲哚加成得到化合物 29，再在二氧化硒条件下氧化得到二羰基化合物 30，化合物 30 经过氧化挤出一分子二氧化碳得到化合物 31，化合物31 在甲醇钠条件下酯解得到化合物 32，化合物 32 脱除苄基，再丙酮叉保护得到化合物 33，后面同 题组的合成一样，经过氧化，吲哚加成得到天然产王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 23 物 (-)。 整个合 成总计 11 步，总产率为 4 . () 2012 年 组也完成了对 (-) 的全合成，他们以化合物35 为起始原料， 经过羟甲基化， 护得到化合物 37，然后在碳酸银甲苯回流条件下氧化得到内酯化合物 38，炔进攻内酯形成半缩醛，路易斯酸条件下三乙基硅氢还原， 除硅醚保护得到化合物 39，化合物 39 有 ， 两种构型，化合物 39 构型经钯催化的 应 ，乙酰基保护得到化合物 40，然后再经钯催化环化反应得到化合物 41，吲哚在三氯化铟催化下加成，碳酸钾脱除乙酰基保护得到化合物 42，铑催化环化得到化合物 43，化合王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 24 物分别在四氯化钛或氢氧 化钯条件下得到天然产物 (-) 及丙酮叉保护的产物化合物 35 开始， 经过 13 步，以总 产率 到了目标化合物 5。 (). 我们课题组则是以六碳糖为起始原料，二苯乙二酮重排和亲核试剂对亚胺的加成为关键反应来合成天然产物 (-)。 王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 25 合成分析 自从 2007 年 (-) 被分离出来，我们小组就开始对它的合成工作，从 (-) 的结构上来看，它具有连续的五个手性中心，且有四个手性中心在多取代的四氢呋喃环上，其中包括 2 个季碳中心， 如何正确的构筑 含有多个手性中心的四氢呋喃环是合成的难点 。 经过文献调研，我们对 (-) 进行了如下的反合成分析 。 (-) 可由关键中间体化合物 45 经二苯乙二酮重排关环得到 ，化合物 45 可由化合物 46 去保护得到，化合物 46 可由化合物 47对化合物 48 进行 亲核加成得到，化合物 48 可由化合物 50 经几步反应来合成，化合物 47 可以由便宜的吲哚来合成 6。 成研究 基于以上的 反合成 分析 ，我们的主要工作首先是进行对化合物 47 的合成，合成化合物 47, 关键是合成化合物 55, 对化合物 55 的合成文献报道有两种方法 6， 一种方法是在四氧化二氮的反应条件下，以 80%的 产率得到化合物55; 另一种方法是用亚硝酸钠，乙酸，苯作为反应条件，以 20%产率得到化合物55. 但是由于我们实验室内不易制备四氧化二氮，而第二种方法反应条件要用到大量的苯溶剂，同时反应产物复杂，经过柱层析分离也只得到 10%左右的产率，王将兵 兰州大学硕士研究生学位论文 26 故这两种方法都不利于对化合物 55 的合成。所以我们尝试用另外一条路线合成化合物 55. 如 所示，我们以吲哚为原料，经过连两分子吲哚，上亚硝基，还原，氧化水解，上 护基之后即可得到化合物 47. 与前面两种方法比较，虽然有 6 步反应，但前面 4 步都不需要过柱，只需简单的萃取或者抽 滤就可以得到产物，最后一步反应只需在乙酸乙酯条件下重结晶即可得到产物。我们不需要用大量的剧毒苯做溶剂，而且可以放大量合成原料。 成功合成得到化合物 47 后，接下来我们要进行对糖片段的合成，我们首先合成了化合 物 61, 以三乙酰基葡萄糖烯为起始原料，先 在甲醇钠和甲醇的条件下脱除乙酰基 7， 以很高的产率得到化合物 57， 再 进行 丙酮叉保护， 由于 丙酮叉保护要用路易斯酸做催化剂，而原料是一种