【毕业学位论文】（Word原稿）类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效

分类号 ： 密级：公开 专 业 学 位 研 究 生 学 位 论 文 论文题目（中文） 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 论文题目（外文） of 究生姓名 李识君 学 位 类 别 临床医学 专业学位领域 耳鼻咽喉头颈外科学 学 位 级 别 硕 士 导师姓名、职称 张小兵 教授 论 文 工 作 起 止 年 月 2012 年 3 月至 2013 年 3 月 论文提交日期 2013 年 4 月 论文答辩日期 2013 年 5 月 学位授予日期 2013 年 6 月 校址：甘肃省兰州市 原 创 性 声 明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 日 期： 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学。 本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的 纸质版 和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大 学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。 本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 本学位论文研究内容： 可以公开 不宜公开，已在学位办公室办理保密申请，解密后适用本授权书。 （请在以上选项内选择其中一项打“ ”） 论文作者签名： 导师签名： 日 期： 日 期： 兰州大学研究生学位论文电子版使用授权书 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 是本人在兰州大学攻读硕士学位的毕业论文，现已通过答辩。本人作为此论文的著作权人，同意向兰州大学图书馆提交该论文的电子版和印刷本各一份。 根据中华人民共和国著作权法的规定，本人授权兰州大学图书馆对该论文电子版享有以下权力：（同意者画 ） 1、 同意提交全文。可以在提交 半年（公开） 一年（秘密） 二年（机密） 三年（绝密） 期限之后，由图书馆在校园网上提供全文浏览。 2、 本人论文解密之后，同意向 “ 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不仅进入了外淋巴及内淋巴，而且在内淋巴液中有很高的浓度，大大超过了口服及静脉给药途径，在内淋巴的高浓度似乎更加有益于内耳疾病治疗，而且没有明显损伤内耳组织的情况。近年来在动物实验的基础上，激素鼓室内的给药成为突发性聋治疗的热点，有学者研究表明用此方法治疗突发性聋收到了很好的效果。虽然鼓室内给予糖皮质激素的药物类型、剂量、治疗程序和治疗持续的时间目前还是未知的 , 但是它可以避免全身用药的风险和在糖尿病和高血压突发性耳聋患者治疗中具有优势。 本文以下重点对类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效评估研究的进展等方面做一综述。 关键词 ：突发性感音神经性聋，特发性突发性感音神经性聋，地塞米松，鼓室内给药，类固醇激素鼓室内注射 to or by of or of be or to So of is to on in of is to of is In of in of It is to in by is an of It to to to is a in is of It in is of is no to In on is a of a in of of It of in of of 录 中文摘要 前 言 1 第一部分类固醇激素鼓室内给药治疗 机制 代动力学 6 型缓释剂 7 8 窗膜渗透作用 9 散和清除 9 皮质激素受体 10 皮质激素作用 10 第二部分 类固醇激素鼓室内给药治疗 疗效 11 药方式 11 效评估研究 12 讨论 15 结论 17 展望 18 参考文献 19 在学期间的研究成果 23 致 谢 24兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 1 前 言 在我国，耳聋占五大残疾之首，成为严重危害我国人口健康及生活质量的疾病。根据我国 2006 年全国第 2 次残疾 人抽样调查结果，当时的听力残疾人约 2004万，言语残疾约 127 万，两者共占残疾人总数的 27% 1 。在器质性聋中按病变部位可分为传导性聋、感音神经性耳聋、混合性聋。感音神经性耳聋是感音性聋（或耳蜗性聋）及蜗后性聋的统称，其中感音性聋居多，常见的有遗传性聋、药物性聋、老年性聋、突发性聋、噪声性聋等 2 。其中突发性聋发病突然，需要我们重视。 我们先对突发性聋历史回顾， 1944 年 在 发表文章“ or of of in 最早描述了突发性聋 15 ，随后许多学者对突发性聋进行了研究。 1975 年 G 发表关于特发性突聋治疗的文章，并首次提出了疗效分级标准 15。 1996 年我国上海会议中制定了突发性聋诊断依据和疗效分级 3 将先前报道中的突聋、暴聋、特发性突聋、突发性听力减退等不同命名统一为突发性聋。指突然发生的原因不明的感音神经性听力损失；并统一了诊断依据；此外还 统一了疗效分级（见表 2）。 2004 年德国 u 等制定了突发性聋指南，余力生等 4 介绍了此德国指南。其中突发性聋分为六型 15 （见图 1）： 1、低频下降型（预后最好）； 2、平坦型； 3、高频下降型（预后较差）； 4、中频下降型； 5、全聋型（常伴有眩晕，预后最差）； 6、不规则型。并提出各型可能的发病机制和建议不同的治疗方案。 此外还介绍了美国、日本及德国等关于突聋的流行病学研究结果，并提出从全世界来看突发性聋年均发病率在 50 万人左右。 2005 年我国济南会议中制定了中国突发性聋的 诊断和治疗指南 5 ，对1996 年的诊断依据做了修订，突发性聋可发生在数分钟、数小时或 3 天以内，至少在连续的 2 个频率听力下降 20上。 2008 年定义突发性聋可同时或先后伴有耳鸣、眩晕，除听神经外无其它脑神经症状。临床上多把这种特发性突聋称为突发性聋 1。 2011 定义突发性聋为突然发生的感音神经性听力损失，又称突发性感音神经性聋。近年来认为 一个综合征，许多疾病可引起，至今对 于多数 者病因不清，属于特发性突聋，部分患者兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 2 有自愈倾向 2 。 2012 年美国指南 6 ，定义标准为最常使用的听力测试标准：至少在连续 3个频率听力下降 30建议全面检查如 ，特别提出了 为个别情况下 不足以确诊；以及治疗后长期听力学检查随访来评估蜗后病变及言语测听的改善。 此外， 1982 年 出了急性低频感音神经性聋的概念 7 。 2006 年 8 ，认为低频下降型的与其他类型相比预后较好，可能发病机制不同。 在突发性耳聋的病因研究过程中， 1957 年 出病毒感染学说。此后 1973 年 调病毒感染时突发性聋的重要原因 1,2,9 。1979 年 报告证明腮腺炎病毒感染致使内耳损害 10 。 1990 年 道拉沙热病常伴有突发性聋，也是病毒感染因素的直接证据 11 。 此外还有内耳供血障碍学说，认为耳蜗对缺血异常敏感，由于血栓栓塞及血管痉挛而引起的耳蜗血流量的减少是导致突发性耳聋的因素 1,2 。 1968 年 例突发性聋患者中有 5 例表现为高凝血 2 。 1977 年 人研究发现伴有镰刀细胞贫血及巨球蛋白血症的患者，出现突发性耳聋的风险将更高 12 。1982 年 道糖尿病发生突发性聋后其高频听力损失不易改善 11 。 自身免疫反应学说认为在某些病理情况下，内耳组织可成为自身抗原，激发内耳膜迷路的自身免疫反应，引起内耳组织和功能的破坏，进而出现听力下降2,12。 1979 年 次报道了自身免疫性感音神经性聋 11 。 综合征、系统性红斑狼疮等患者中伴突 发性耳聋的发生。 目前认为 为多种不同病因所引起 1,病因可能有：感染、内耳供血障碍、自身免疫反应、内淋巴积水、药物中毒、听神经瘤、先天性发育异常、特发性疾病、精神心理因素等方面。 某些病因是在治疗的过程中发现并解决的，最需要去除外的是听神经瘤等 14。但是尽管全面排查病因，仍有高达 90的 因不明，是特发性突发性聋 15。 突发性聋的各种治疗方法是针对可能的病因而制定的，但病因至今不明，多为经验疗法。病毒感染学说报道后，国外就开始抗病毒药物治疗， 研 究结果示更昔洛韦及其他抗病毒药物常规用于突发性耳聋的患者对于改善患者预后无统计学意义，建议有直接病毒感染证据时使用 16。 1977 年 为血管舒张药可扩张血管，改善耳蜗的血流量，从而减少突发性耳聋的发生 17。袁弘报道在对照用激素外，加用金钠多注射液；结果对照兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 3 组中有 6 例，仅 1 例有效，金钠多组中有 5 倒，其中 4 例为显效或有效 20 。王燕将 9 年间 120 例患者经葛根素和金纳多两组药物治疗的效果进行对比。结果分析表明金纳多对患者听力改善优于葛根素，总有效率为 87 1，葛根素为 71 7 21。 但 2009 年 究发现血管舒张剂及具有血管活性的药物用于突发性耳聋的患者无显著的改善其预后 23。 1995 年朱洪海等研究阿司匹林对突发性耳聋患者血栓素前列腺素的影响及疗效，结果认为阿司匹林抗血小板聚集治疗突发性聋有效 18；谢金诚等于 1995年报道了蝮蛇抗栓酶治疗突发性耳聋较好的疗效 19 。 但徐娅苹等分析认为不是全部突聋患者血液高凝状态；治疗上常规抗凝，溶栓治疗应谨慎施行应对突聋患者血液流变学进行全面的评估，个体化治疗 22。 当研究发现突发性聋可能与 自身免疫反应有关后，便有学者对它进行了激素等抗炎或免疫抑制治疗。 告使用地塞米松治疗突发性聋的疗效达到83 (24/27)，未治疗组有效率为 44 (4/9)。 用强的松治疗的疗效为50 (6/12)，未治疗组为 32 (6/19) 4 。 此外也有学者将激素与其他药物对比，或激素加用其他药物评估其疗效。 温蓓将 100 名突聋患者随机分为低分子右旋糖苷治疗组和激素组（口服泼尼松 20天 3 次，逐渐减量至第 10 天）。低分子右旋糖苷组患者总有效率及痊愈率低于激素组，建议对突发性 聋患者尽早给予激素治疗 24。 梁振源用甲泼尼龙（ 800 用 3 d）加用东菱克栓酶治疗突发性聋，结果表明两者有协同作用，疗效比单用东菱克栓酶更显著 25 。 2006 年王利一在激素治疗组：口服强的松 30 天早晨顿服，连续 5天，以后每日减量 5 10 天。舒血宁治疗组舒血宁注射液 20脉滴注，每日一次，共 10 天。口服激素治疗组有效率 70 4，舒血宁治疗组有效率 65 4 26 。 此外，还有学者研究了其他治疗方法的疗效。骆文龙报道三磷酸胞苷加地塞米松等综合治疗突发性聋的 临床观察，其三磷酸胞苷组听力改善较对照组差异有显著性，可能与营养神经，包括螺旋神经节及耳蜗内神经元有关 27 。 人研究发现对于急性突发性耳聋的患者，高压氧治疗可改善患者预后，而对慢性耳聋的患者则没有有力的证据 28 。 上述研究结果支持糖皮质激素治疗可改善患者的听力，被学者用来和其他药物的疗效做对比，也有的研究用其他药物加用激素来研究。它的疗效似乎也逐渐被大家公认，文献报道 2 周内用糖皮质激素治疗似乎提供了最大的听力恢复 ,4 1。 兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 4 但是我们从上面列举的研究方法中可 看到，各个研究中糖皮质激素是不同的，有的是地塞米松，有的是强的松，而且剂量和用法不一样，也没有具体说明，各研究中最佳药物及用法还没有统一标准。 书中介绍的常用的有地塞米松 10滴， 1 次 /d,3 天，以后逐渐减量；泼尼松冲击疗法，成人 60， 5 天后逐渐减量，一般 10 天为一疗程 1,2。 美国最新指南推荐口服强的松 (泼尼松龙 )1 mg/kg/d 晨起顿服，开始最大剂量为 60用 4 天，随后每两天递减 10到减完，总共 10 到 14 天 6。 选择剂量的理由是根据肾上腺的最大生理分泌氢 化可的松（皮质醇）为200克 /天，以避免出现可能的不良反应 14 。 糖皮质激素在 1948 年被 于治疗急性风湿病并收到好的疗效，随后发现它有抗炎、抗过敏，免疫抑制、抗休克的作用，将它的治疗的范围扩展到许多种疾病，但长期大剂量激素治疗也可能会有严重的不良反应，撤药综合征和库欣征 29 等。 最常见的为：失眠，头晕，体重增加，多汗，胃炎，情绪的变化，光过敏和高血糖，严重的包括胰腺炎，出血，高血压，白内障，肌病，机会性感染，骨质疏松症，和无菌性骨坏死（股骨头坏死） 30 。 K 研究发现股骨头坏死和骨折常见于已经存在的骨骼或关节疾病的患者（如系统性红斑狼疮和类风湿） 31。 但糖皮质激素治疗突发性聋的不良反应情况是什么样的呢？ D 对者在 14 天治疗中给予口服糖皮质激素治疗， 88%的患者有不良反应。如血糖的增高、严重的口渴、睡眠及食欲的改变等 32 。 也有文献提到，当强的松大于 60mg/d 时，即使用药 7可能出现撤药综合征，此时应采取逐渐减药至停药 30 。所以我们要警惕糖皮质激素治疗突发性聋时出现的不良反应。 正因为上 述介绍的糖皮质激素治疗 不良反应，临床上在使用大剂量激素是很慎重的，特别是有消化性溃疡除、严重的糖尿病、高血压、肺结核等病人 13。 当临床上有遇到突发性聋病人伴有这些疾病的时候，糖皮质激素的使用是受局限的。对于全身激素给药不能耐受或者疗效不佳的患者，则要选择另一种适合的治疗方案，既能够改善预后，又可减少激素所带来的不良发应。近年来 有报道相关的 动物实验，进行了药代动力学实验及激素不同方式给药后在内耳的分布研究。在此基础上 有文献报道鼓室内给药应用类固醇激素治疗突发性聋，是治疗突发性聋治疗的给药的 新途径。 口服糖皮质激素在内耳中难以获得有效的药物浓度， 经鼓室应用糖皮质激素兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 5 可以在内耳中获得较高浓度，是全身激素治疗的一种替代方式。 它可以避免全身用药的风险和在糖尿病和高血压突发性聋患者治疗中具有优势。 此外，有学者进行了临床疗效评估研究，包括早期经鼓室内应用糖皮质激素和早期治疗效果不佳后的挽救性治疗，结果表明用此方法治疗突发性聋收到了很好的效果，而且不良反应较轻。 通过查阅相关文献后，本文以下重点对类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效评估研究的进展等方面做一综述。 图 1 15 A 低频下降型、 B 平坦型、 C 高频下降型 D 中频下降型、 E 全聋型。 兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 6 类固醇激素鼓室内给药治疗 口服、静脉、鼓室内给药对于药物内耳中分布的最大浓度、作用时间、浓度梯度以及总剂量有什么影响呢？类固醇激素鼓室内给药在内耳中的浓度又是怎样的呢？鼓 室内应用糖皮质激素的使用的浓度和使用频率应该多少呢？ 以下学者做了动物研究，来研究不同方式，不同糖皮质激素给予后在豚鼠耳蜗组织中的分布情况及药代动力学情况等。 1999年 地塞米松、氢化可的松给豚鼠口服、静脉、鼓室内注射，结果显示鼓室注射组的比口服、静脉的外淋巴液中的药物浓度高，其中甲强龙最高。而且内淋巴液中药物浓度远远高于前庭阶和鼓阶中的，并认为药物在这三者之间可以自由交通 33 。 2001年孙爱华报道了经口服、静脉、鼓室注射途径将地塞米松于豚鼠，测 18345 3122） ug/l，但在 21136 867），它迅速分解为游离地塞米松， 60ug/l。 大剂量静脉给药 1鼓阶外淋巴的地 塞米松浓度仅为（ 235 32） ug/l，而常规剂量和大剂量口服的外淋巴液甚至均未测到 34 。 2003年苏纪平报道在对经圆窗膜给予甲泼尼龙在外淋巴中的浓度进行了分析，药物在外淋巴中的分布，都支持了经鼓室应用类固醇激素可以在内耳获得更高的药物浓度 35 。 2005 年李穗 , 龚树生报道 将 100g/l 的糖皮质激素滴于豚鼠圆窗膜上，结果表明 甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松都能迅速地通过圆窗膜，在外淋巴达 到较高的浓度。其峰浓度分别为 l、 l、 l ，达到峰浓度的 时间分别 为 30、 60、 30 后药浓度迅速下降 36。 同时也有学者研究了鼓室内糖皮质激素给药后对内耳组织结构、功能的安全性如何。如 2005 年刘宏建报道经鼓膜注射生理盐水或者地塞米松后通过检测豚鼠耳蜗组织 客观反映自由基和抗氧化酶的含量，结果表明鼓室内给药后兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 7 内耳组织与正常组相比没有显著性差异，证明了经鼓膜注射地塞米松没有造成内耳的损伤 37。 上述研究说明了全身给药，特别是口服在内耳中难以获得有效的药物浓度 ，而 鼓室内给药在外、内淋巴液中，尤其是内淋巴中有很高的浓度，大大超过了全身给药药 物浓度， 地塞米松在内淋巴的高浓度 似乎更加有益于内耳疾病治疗，而且没有明显损伤内耳组织的情况。但维持时间短，难以短周期重复给药以维持其在内耳的药物浓度。因此有学者尝试设计缓释剂，以减少鼓膜注射的次数，延长耳蜗内淋巴中药物持续时间，减少波动程度。 但是从上述研究的结果也可看到鼓室穿刺注射后，内淋巴液中的激素 1h 内很快被分解，浓度下降太快。临床上要想保持有效的药物浓度则给药间隔太短，重复注射难以实现， 病人也难以接受。 因此，有学者尝在尝试研究如何延长药物在圆窗附近停留的时间，设计缓释剂，以减少鼓 膜注射的次数，延长耳蜗内淋巴中药物持续时间，减少波动程度。提高内耳组织的局部生物利用度，减少体内其他组织分布，降低全身毒副作用的产生。 2006年刘娅 , 孙建军 , 孔维佳等设计离体圆窗膜通透试验模型，将地塞米松磷酸钠添加了合适剂量的海藻酸钠与羧甲基甲壳胺，并研究它经圆窗膜缓释药代动力学规律，证明了此剂具有明显缓释作用，且格低廉，有良好的生物相容性和可降解性 38。 2006 年陈钢等报道了以泊洛沙姆 407 为基质制备的温度敏感原位凝胶，可以溶液状态给药后立即在鼓室体温作用下转变为半固体制剂，滞留在腔内缓慢释放药物，纳米粒能直接通过圆窗膜扩散入内耳缓慢释放药物，起到类似“植入剂”的长效作用 39 。 陈刚进一步研究了醋酸地塞米松固体脂质纳米粒并鼓室注射，结果脑脊液和血浆中药物浓度较低；而静脉注射纳米粒时，在脑脊液中可测到药物，而在外淋巴中测不到，可能是纳米粒可通过血脑屏障，但不能通过血 脉注射后大量的药物在肝脏中，但鼓室注射后，在肝脏未检测到 40 。 2011 年 C 报道将 地塞米松 与 透明质酸（ 凝胶 相结合，称为胶 ，使用它经鼓室内给药， 提供了一个 高 效和持续 的 地塞米松释放机制 ，可以为内耳外淋巴及内淋巴液长期提供较高的药物浓度，利于内耳疾病的治疗 41。 兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 8 迷路屏障 上述药代动力学实验表明糖皮质激素全身用药后，血清中的浓度很高，但在内耳中难以获得有效的药物浓度，血清中的糖皮质激素很难进入内耳的外淋巴液和内淋巴液，推测可能是受到内耳血 33 。 庭阶与鼓阶之间，内含内淋巴）的基底膜上，由内、外毛细胞、支持细胞等构成，是听觉感受器的主要部分。 液中激素要与内耳各阶间交 通，作用于 经耳蜗外侧壁毛细血管床的内皮细胞，它的结构类似严密屏障，形成血迷路屏障，主要的形态学基础是血管纹毛细血管网 47 。 血管纹毛细血管网在边缘细胞和基底细胞中间，由内皮细胞和基膜构成，互相吻合，形成非常致密的血管网。 林颖等 对血管纹、螺旋韧带的透射电镜的形态研究显示 各阶与血液间交通要经耳蜗外侧壁毛细血管床的内皮细胞，它的结构类似一个严密的屏障，与血 42 。 吴永翔等通过透射电镜观察发现在给予噪声后，破坏了豚鼠耳蜗血管纹处的紧密连接，使细胞间隙增大，镧颗粒从微血管 腔通过受损的细胞间紧密连接，进入到微血管基膜内外两侧和中间细胞层中 43。 向召兰 44在电镜下观察豚鼠血管纹及螺旋韧带中的毛细血管内皮细胞，它们互相之间紧密连接，都是无窗连续性的，而在内毒素给予后耳蜗外侧壁有不同程度的损害，影响血迷路屏障的功能。 血迷路屏障主要的形态学基础是血管纹毛细血管。血管纹位于耳蜗中阶的外侧壁，外接螺旋韧带，内邻内淋巴液。它由 3层构成，在边缘细胞和基底细胞之间是中间细胞和丰富的毛细血管网（由内皮细胞和基膜构成，互相吻合，形成非常致密的血管网）。 张学渊 45豚鼠微循环障 碍后可见耳蜗外侧壁血管内皮细胞随时间变化被损伤，内皮细胞膜和内皮细胞间连接的完整性也被破坏， 5分钟后见耳蜗外侧壁微血管内皮细胞坏死脱落， 15 24小时后蜗管明显积水，说明血 张学渊等 46进一步建立了豚鼠耳蜗微血管内皮细胞通透性的体外模型，检测到此模型对牛血清白蛋白的通透性小于外周毛细血管，大于血 上述研究均表明正常耳蜗微血管内皮细胞间广泛存在着紧密连接（基于紧密连接蛋白，如 正由于它们才 保证了血 因为如此，全身用药后，血清中的药物进入内耳兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 9 受血 既然糖皮质激素鼓室内应用可以在内耳中达到有效浓度，那它是怎样进入的，又发挥了什么作用呢？ 激素鼓室内给药后，避开血 过圆窗膜的渗透作用，直接进入内耳。有学者做了动物实验来研究了圆窗膜及内耳的结构与功能： 过观察待测物质在两侧的浓度变化推测出圆窗膜对物质的渗透性。动物研究表明圆窗膜分为外、中、内三层，从其解剖结构的 特征上推测圆窗膜具有半透膜的性质，具有选择透过性，鼓室内给药正是通过圆窗膜的渗透作用实现的，渗透可能与外层上皮细胞受体介导的主动转运机制有关 11 。 外上皮细胞有丰富的细胞器，如线粒体，粗面内质网，高尔基复合体等，在合适的条件下具有参与代谢和运输的功能。中间层为胶原纤维和弹力纤维，内层为被覆鼓阶的细胞层延续 47 。 动物研究表明内耳结构的形状相当复杂。鼓阶和前庭阶含有外淋巴液，其离子组成类似于其他细胞外液，而内淋巴组成较特殊，含高钾成分。 与其它大多数体液相比，内耳的液体不移动或不明显流动。因为 的液体不易流动，所以经圆窗膜局部应用药物传播缓慢，主要是通过被动扩散 48 。 傅窈窈等 49 研究报道将地塞米松鼓室内注射后应用 免疫荧光染色来 观察地塞米松在大鼠耳蜗中的分布，当地塞米松浓度从 5 mg/0 mg/以明显观察到更高的荧光强度和更长的维持时间，但受体可饱和。 50利用计算机三维重建技术，模拟豚鼠内耳液中溶质进一步的流动和标志溶质在内耳流体空间内的分布 ， 发现糖皮质激素等药物通过圆窗膜渗透作用进入后，进一步在内耳的分布主要是由于 被动扩散和清除的作用。 扩散可分为“径向” (相对于蜗轴而言 )和“纵向”两种。 “径向”包括同回平行的各阶间的交通、各阶与血管系统间的交通。前庭阶和鼓阶之间通过外侧壁的交通非常迅速，而且各阶和血液间经耳蜗外侧壁毛细血管床的内皮细胞（血 通 。“纵向”指沿着阶的扩散。 扩散系数，可主导药物的传播，主要取决于扩散粒子或分子的物理特性和分子量。 兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 10 清除指 药物通过外侧壁的毛细血管床和蜗轴清除出去。如果药物在内耳中的清除率高，很快就达到扩散和清除的平衡状态，就难以扩散到蜗尖部；相反则会在耳蜗中扩散较长距离 47。 现糖皮质激素受体在耳蜗的螺旋韧带中表达最多， 旋神经节等也有较多分布 51。 例人的内耳组织，发现类固醇激素受体广泛分布于内耳，耳蜗中螺旋韧带最多， 庭的受体少于耳蜗，与大鼠耳蜗中的分布类似。 糖皮质激素受体有细胞内受体和膜受体，后者可能和非基因机制的快速作用有关。没有与配体结合的细胞内糖皮质激素受体与分子伴侣（热休克蛋白等）相结合，存在于胞浆 52 。 傅窈窈运用 免疫荧光染色发现地塞米松在豚鼠耳蜗中的分布与糖皮质激素受体的分布基本一致，大多都分布在 （荧光在内外毛细胞及支持细胞的胞质中均有分布）、螺旋神经节及螺旋韧带。集中分布于细胞质中，而细胞核中无明显分布，在 及螺旋神经节中尤为明显 49。 究表明 激素 进入细胞后结合糖皮质激素受体（ 分子伴侣分离，以二聚体和移位进入细胞核。在细胞核内， 合糖皮质激素反应元件（ 调节基因的表达， 从而发挥其生物学效应 ，即基因组作用。可能 增加耳蜗血流， 抑制内耳，特别是内耳 和内耳毛细血管的炎性反应介质、降低炎性反应或改善内耳的免疫反应状态，改善内皮细胞水肿，在内耳主要发挥了抗炎作用 53。 尚不清楚糖皮质激素在内耳引起了哪些基因表达，抑制或促进哪些蛋白质合成。 除了上述基因组作用机制，可能还有非基因组作用机制， 调节内淋巴液中， K +的浓度，稳定内环境渗透压，消除自由基抗氧化作用，调节 参与细胞凋亡等重要作用 33。 兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 11 室内给药治疗 室内给药 1957年 1978年 来 晕控制率为 86 而且听力保存率为 55 2例患者， 90眩晕控制，但 24听力进一步下降 54 。鼓室内注射庆大霉素治疗梅尼埃病逐渐被大家认可。 后逐渐报道的鼓室内注射的药物增多，主要有鼓室应用链霉素、庆大霉素治疗梅尼埃病，鼓室应用类固醇激素治疗突发性聋 、分泌性中耳炎等疾病，鼓室应用利多卡因治疗耳鸣等。鼓室内给药也逐渐成为一种给药新途径 11 。 上述报道常用方法为穿刺注射：表面麻醉满意后，于鼓膜后下位置穿刺，以确保在患者平卧时获得鼓室的最大容量 ，穿刺时要避免损伤听小骨、圆窗膜 。给药后患者需保持平卧头偏位 30 40 可能避免吞咽以延长药物溶液在鼓室内的保留时间 9 。 不良反应较轻， 90%的患者在注射时出现瞬时的疼痛及短暂眩晕 ,大多数在1注射部位穿孔常自愈，除了有感染等导致长期不愈合外外， 很少有鼓膜穿孔超过 6个 月的 32 。 1999 年 早报道了经微芯内耳给药 鼓膜置管一微泵注药法，将 鼓膜切开后， 暂时 置入微芯尖端到圆窗龛，滴入药物直至饱和利用虹吸原理实现药物输送，微管还可与微泵相连，根据需要间断或持续泵入药物， 可以控制给药速度、给药频率、给药的浓度及总剂量，并可以由患者自我给药 11,54，但 4 周后应取出置管。 2011 年 C 将 地塞米松 与 透明质酸（ 凝胶 相结合，称为胶 ，使用它经鼓室内给药，置于圆窗龛， 提供了一个 高 效和持续 的 地塞米松释放机制 41，这种方 法比鼓膜 类似的缓释剂材料都处于实验研究阶段 。 经过多年来的研究，现在的 给药方式有： 鼓膜穿刺法、鼓膜切开，鼓膜置管兰州大学硕士研究生学位论文 类固醇激素鼓室内给药治疗突发性聋的机制和疗效 12 一微泵注药法、经圆窗龛放置 载体材料法 ，纳米粒子 等。 根据检索文献，有的作者早期给予鼓室内激素治疗突发性聋： D32对 16 个中心的 250 位 者进行了前瞻性随机对照试验，比较了口服糖皮质激素（最大量 60mg/d，共 5 天，然后