【毕业学位论文】（Word原稿）左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展

兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 1 第一章 定义及基本概念 心衰是指 是由于心脏 结构 或 功能 改变引起心脏 充盈 或 射血障碍 所形成的临床 综合征 。 在心动周期中，心脏的射血 和 充盈 过程 相互依赖 ，收缩功能或舒张功能受损 均可能引起心衰。长期以来，我们一直关注的是因 左 心室收缩功能障碍所致的心衰，自从 30 年 前 国外 首次报道 了 一组 具有正常 左 心收缩功能 的充血性心衰（ 者以来，因舒张功能 不全 导致的心衰成为近年临床研究的热点，过去称之为舒张性心力衰竭（ 其传统定义是 指由于 损伤 左 心 室松弛性 、降低 顺应性导致心室充盈压升高，体 循环或肺 静脉淤血而收缩功能 未见异常 的一组临床综合征 (瓣膜病、心包疾病和全身系统疾病引起的临床综合征除外 )。而 “收缩功能 未见异常 ”只是 单纯 指左心室射血分数（ 本正常，心脏收缩功能通常由左 心 室短轴功能、 心室扭转 和 长轴缩短 三部分组成 ， 是对左室短轴功能的 简单 测量，故单纯测量 常并不 能确保收缩功能正常。近年的研究也表明，“舒张性心衰”收缩功能并非完全正常，也 受到 损伤，只是轻度较轻 而已 1 ， 从 2005 年开始，欧洲心脏病协会（ 美国心脏病协会 ( 美国心脏病学会（ 均采用左 心 室射血分数正常的心衰（ 左心 室射血分数保留的心衰（ 取代舒张性心衰。最近有试验表明 35%间的患者，代表一种“灰色区域”，其 不完全正常，收缩功能也没有显著降低，并最可能出现轻度的收缩功能不全 2 。因此保留 F（ 一术语更适合用来描述具有 心衰的 典型症状和（或）体征，左心室射血分数（ 常或轻度降低，存 在 损伤 左 心 室舒张功能 的确切 证据的心力衰竭。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 2 第二章 流行病学 既往流行病学研究认为 ， 约占 全部心衰患者的 1/3，其发病率和病死率都明显低于 后更好，被称为 “症状较轻的心力衰竭”。而近 20年流行病学的研究发现改变了上述 观点，国外研究显示 在全部 心力衰竭患者 中，占 40%平均约为 56% 3， 4 ，且发病率仍在以 每年 1%的速度在增长 5 。国内研究发现 在 全部心衰住院患者 中， 6 。且 者半年 内的再住院率达 15% 12 个月内因心衰恶 化 再住院者已 达 1/3，而 12个月 内全因再住院率为 45%与 似 ，两者住院期间并发症也无差别 3 。 者的 存活率只是稍微 高于 两者 1 年死亡率分别为 29%和 32%， 5 年死亡率分别为 65%和 68% 7 。在过去的 20 年中， 在治疗 面取得了很好的进展 ，尤其是 受体 阻滞剂 、 血管紧张素转换酶抑制剂及 血舒紧张素受体拮 抗剂等药物广泛应 用于 治疗， 明显改善 其预后 ， 其 病死率 开始 呈 下降趋势，而 在改善 后的药物的研究上没有取得明显进展 7 。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 3 第三章 病因 及发病机制 目前认为 病的最重要的因素是舒张功能障碍 ，其常见的病因有：左心室室壁向心性肥厚； 原发性 心肌病变 或 硬度增加 ； 冠脉缺血；心肌舒张和收缩 不均性 8 。研究发现 易患 高血压、房颤、贫血， 多发 于老年 、女性、肥胖患者， 患冠心 病和心脏瓣膜病的 较 9 。虽然目前对 病因研究欠深入， 但 者仍存在一些 公认的危险因素 :老龄、肥胖、女性、高血压或左室向心性肥厚 。 在发病机制方面，虽然 自 2005 年以后， 舒张性心衰的提法 就不再被 欧美心衰 诊断 指南 所使用 ，但 并没有结束 心力衰竭 是一个综合征还是两个综合征的争论， 一个综合征实际上强调的是两者的共同点， 认为舒张功能异常不会单独存在的，而是从充盈正常 损伤 收缩功能 受损 的连续过程，即由 步转变成射血分数降低的心力衰竭 ( 共同点 包括： 者就算左心室整体收缩做功未见异常，但 组织多普勒 测量发现 左心室长轴 缩短 速度 下降 ，从 呈现 连续性的下降； 常见舒张功能异常，而且舒张功能异常与症状相关性比 左心室射血分数 ( ； 是沉积于间质的胶原 增加和细胞 外的 基质蛋白 改变； 者左心室 已有容积的增大，说明其 实际上已经 有左心室重构出现 ； 高血压性心脏病 逐渐从 向心性重构 发展成 离心性重构。两个综合征强调的是两者的不同点，认为心力衰竭是两个综合征，两者有不同的病理生理机制。 不同点 包括： 向心性左心室重构，左心室室壁重量与 容积比值高 ， 现为离心性左心室 重构，左心室室壁重量与 容积比值低； 丝密度高伴有 心肌细胞肥大， 静息张力比 在体心肌僵硬度 大于 同 ， 顺应性 差 的 方向发展 ，而 相反 ； 不同的方式表达基质金属蛋白酶及其抑制物 ， 少了基质降解 ， 相反 ；效的药物 对 效 。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 4 射血分数保留的心衰多伴有 损伤 左 心 室主动松弛和室壁僵硬度 的证据，其左心 室舒张末期容积的稍微改变，结果 显著升高了 左室舒张末期压力 ( 肺静脉压 。 态学 的典型表现为： 左心室向心性肥厚、左室腔无扩张 。 如下页图 1 所示， 尸检及心 脏超声下的典型改变为左室向心性肥厚，而为离心性肥厚 10 。 光镜下的典型改变为：心肌肥大，纤维增生 （如下页图 2 所示） 11 。 近年越来越多的 研究证据显示，单纯出现舒张功能障碍 往往 还不够引发心衰 ，血管僵硬度及其和左心室的相互作用、心肌收缩功能异常、内皮功能障碍等因素均可能 参与 发病 。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 5 图 1 心脏尸检及超声改变 图 2 光镜下的典型改变 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 6 3 1 舒张功能不全 心室舒张包括 4 期， 等容舒张期、快速充盈期、减慢充盈期和房缩期， 整个过程复杂且耗能，周期中出现任何异常都可能损伤心室舒张功能 。舒张功能包括两个方面 ，即 心肌主动松弛和心室被动充盈。 3 1 1 心肌主动松弛 主动松弛 过程与 心肌细胞钙稳态 有关，且主动消耗能量，当舒张功能被损伤时，延缓了 主动松弛 左室过程，降低了舒张早期的房 室 之间的 压力梯度， 损伤 早期充盈。钙稳态的 影响因素包括：（ 1） 将钙离子 从胞浆释放 的细胞膜通道异常，如 钙泵 、钠钙交换等 ；（ 2） 由于 肌质 网钙 (少 ， 肌质网钙再摄取 出现 异常， 随年龄增长 其表达水平 下降，在心力衰竭的收缩和舒张功能异常 中 ，均发挥了 重要作用；（ 3） 改变了 调节 肌质网钙 的蛋白质磷酸化过程 ，如受磷蛋白、收钙素 、钙调蛋白等 。这些过程中 出现任何改变时，都可能增加 舒张期胞浆 内 钙离子浓度， 延长、 延迟 钙瞬变和 舒张期细胞内钙离子浓度的下降速度 延缓 ， 从而 导致 者的心肌细胞内钙离子多处于超负荷状态 12 。 钙超载对心肌舒张的影响 从两个方面，首先 胞浆内 度升高 增加了 肌钙蛋白亲和力，造成 舒张期心肌持续收缩，也就是心肌挛缩，使充盈阻力增大 。 然后钙超负荷还可激活细胞内 依赖 一系列 ， 增加 降解，使得 心肌能量代谢 受损，从而破坏主动松弛 功能。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 7 3 1 2 心室被动充盈 心室被动充盈的主要影响因素是心室僵硬度 。心室僵硬度 是 压力相对与容积的变化 ( 表示 心室被动 充盈的弹性特点 ， 避免 舒张 中晚期心室出现过度扩张 。其倒数即心室顺应性 最常用来评价 舒张功能。影响心室顺应性的因素包括细胞外基质变化、细胞骨架构型的改变、心外膜或心包限制效应及容量负荷变化等 。 细胞外基质（ 由纤维蛋白、 蛋白多糖、弹性蛋白 及基层膜蛋白组成的网络。 其中影响心肌收缩及舒张 的重要结构 是纤维胶原 。神经体液（肾素 醛固酮系统、交感神经系统和生长因子）的激活 及心脏前负荷、后负荷影响胶原的合成 。基质金属蛋白酶及其抑制因子的调控 则会影响胶原分解 。 当 左 心室 发生重构，且胶原合成速度大于降解速度时，心肌 纤维化。研究发现 13 ，任何干预心肌纤维化的改变，均可以出现相应改变左室顺应性 。也就是说同型胶原的含量、分布、性状、超微结构、胶原纤维的破坏以及 I 型和型胶原的比例 发生 改变 时 ，均会增加心肌僵硬度，降低心室壁顺应性 14 。 细胞骨架构型的改变 15,16,17 ：肌联蛋白 ( 为心肌细胞骨架 蛋白的主要成分之一，能对 心肌张力 进行调节，保持 心肌 一定紧张度，对 心肌舒缩运动 进行协调 。 肌联蛋白的 两种同型异构体 ， 小而致密的 应性较好， 大而疏松 的 硬度高 。近年来多项研究表明， 反映心肌僵硬度的 肌节张力（ 细胞骨架构型的变化相关。长期高血压可增加 肌联蛋白 构体的比例，升高 心肌细胞的肌节 张力 ，从而 提高心肌僵硬度 ，导致 心外膜或 心包限制效应对左心室的影响是： 向 上、左移位舒张末压力 容量 曲线 ，提高心室舒张压力对容量变化的敏感性 ， 从而出现 心肌储备的临床代偿能力受限， 心脏舒张功能更容易受损 18 。 容量负荷过重也 参与 发生 。 有高血压 的患者，即使平时采取利尿治疗，其血浆容量仍平均高出 正常对照组约 16% 19 。当容量负荷过重 ，心室 出现扩大，室壁顺应性不能相对应 的增加，将会发生 州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 8 3 2 血管僵硬度及其和心室的相互作用 近年研究表明 20， 21 ，血管僵硬度的增加及其与左心室的相互影响 也可能是产生 状及体征的 重要 原因。主动脉的僵硬度增加可加重心室射血阻力，升高收缩压，出现心肌肥厚，增加心肌耗氧量，心室舒张末压升高，使得心室僵硬程度被增加 。血管和左心室僵硬度均增加，则进一步加重 上述变化 ，恶化舒张功能 。 3 3 心室收缩功能异常 心脏的收缩和舒张是相互影响，密不可分的， 肌节活动 和细胞内钙离子流可以使 舒张功能 变化，也可以导致 收缩功能 变化 。另一方面心室收缩末容积 也可以改变早期的舒张功能。“舒张性”心衰患者因为具有 收缩功能 的潜在 减退，运动时 使 心排量 不能与之相应的 增加 18 。虽然 基 本 正常，但心脏收缩运动由 短轴功能、长轴功能 和心室扭转 三部分组成， 是 一个简单比值（ 左 心 室心搏量 /舒张末容积），只测量了 左 心 室短轴功能 。 研究 发现 采用心肌组织多普勒显像 的 方法 ，对 者 的 左心室长轴缩短 速度和幅度 进行测量 ，得出 在程度较轻的 长轴功能损伤，并表明 估收缩功能 更准确、敏感、全面 22 。 3 4 内皮功能障碍 血管内皮细胞催化生成 对心血管起保护作用， 对 冠状动脉血流 和 外周血管张力 进行调节 ， 平下降时，血管 舒张性扩张能力降低。研究表明 23 ，冠脉内皮功能损伤和 高血脂能导致舒张功能障碍 。 有 高血压 24 患者血浆内皮素 (度升高。内皮素 具有 强大的缩血管作用 ， 加重血流动力学障碍，增加了 心肌氧耗量；它还可以激活钙通道以及 激活磷酸肌醇系统，引起细胞内钙 离子浓度增加 ，引起舒张功能不全。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 9 第四章 诊断 前还没有公认的诊断标准，结合 2007 年和 2012 年 欧洲心脏协会（ 布的 关于 左心室 射血分数保留 的心力衰竭诊断指南 2,25 ，诊断 个 条件： (1)具有心衰的症状和 (或 )体征； (2)左室 收缩功能正常或轻度异常 ， 留，左心室无扩张 ； (3)相关性结构性心脏病变（左室肥厚左房扩张）和或舒张功能不全； (4)除外 心包炎 、 心脏瓣膜病、心肌病 (限制型或肥厚型 )及其他非心脏疾病。 4 1 症状体征 院患者 常同时具有 心力衰竭的症状和体征 ，门诊患者往往只见到症状，大多没有 体征。 者 的 左心室舒张末压 明显升高，使得左压房以及肺静脉压力均升高，从而出现了 肺淤血，其临床表现包括 气短 、 夜间阵发性呼吸困难 、 乏力 、 咳嗽、食欲不振、夜尿增多、 肺部啰音、 外周水肿、胸腔积液、心包积液等、紫绀、心音 低钝、奔马律、颈静脉扩张等。因为 肺淤血， 气短是 最早出现 在 者上 的症状 ，而 因为心排量减低、骨骼肌代谢紊乱和血管舒张能力损伤 ， 乏力常常是 首发症状，但 在诊断心力衰竭的特异性和阳性预测值 上，乏力 和气短 均不足 20。 肺水肿、 奔马律 和 夜间阵发性呼吸困难特异性比较好 ，但是它们 发生在 的比例很低 。由于 经常出现舒张功能异常，所以 肺淤血的症状及体征 也常出现，所以临床症状 及 体征 对区别两者 不具有很好的 特异性。同时 因为 在 ，肥胖及 老年人 比例很大 ， 其出现气短 时，判断是否有关于心力衰 竭很困难 ， 需仔细 结合病史，需要 测量峰值运动氧耗量或 6 分钟步行实验 进行 鉴别 诊断 。 4 2 留及左心室无扩大 前提是 保留，即 45 50 。 而在确定正常或轻度异常左心室功能时，由于左心室主动松弛和被动充盈依赖于心室收缩末期负荷和容积，所以要排除左室增大，需保证 左心室舒张末期容积指数 ( 左心室收缩末期容积指数 (分别小于 97 49ml/国专家 还推荐 基层医院 使用更容易测量 替代指标 ： 左心室舒张末期内径体表面积 小于3 726 。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 10 4 3 左心室舒张功能不全 在的病理生理异常 是 左 心 室舒张功能 损伤 ，它的检出对诊断必要的，应该包括结构（左 心 室肥厚，左 心 房扩张）和功能异常的评价，可通过有创和无创性检查获得证据。 4 3 1 左心室舒张功能不全的有创评估 有创性检查是目前可信度 最高的 检查，也就是心导管检查，采用的是介入手段 。心导管检查的有创性限制了其在 临床 上 大范围 进行 推广使用。 有创评估舒张功能障碍 的 指标 包括： 肺毛细血管楔压 (于 12左室舒张末压力(于 16容舒张期左室压力 最大 下降速率 V dP绝对 值小于 1100g s、 舒张期左 室僵硬系数 (b)大于 0 27、 等容舒张期左室压力下降时间常数 大于 48目前时间常数 是 测定弛缓速率最可靠的指标。 4 3 2 左心室舒张功能不全的无创评估 （ 1）超声心动图 如今无创评价左室舒张功能应用最广也最重要的方法是多普勒超声心动图 ，通过联合分析二 尖瓣、肺静脉瓣血流频谱和二尖瓣瓣环组织 多普勒成像 ，可以 得到左 房压 力 和左室舒张压力的有关 信 息，对心脏结构、功能进行评估 。 二尖瓣血流频谱： E 峰 代表 舒张早期快速充盈的 血流 ， A 峰 代表 舒张晚期左心房收缩的充盈 血流 。 舒张功能正常时 ： 1220 00的一项可作为 舒张功能障碍的无创诊断指标 。 （ 3）其他无创评价指标 当 E E在 8 15 之间 、 于 220 00现一项指标时 ， 可 联合 以下任一指标： A50 岁 小于 0 岁 大于 280；0于 40于 4 7 大于 122g 男 大于 149g 5 房颤 。 诊断 为左室舒张功能不全。 可用于 排除 诊断左室舒张功能障碍的 有： 120 100s 和 E E50 岁 50 岁 280 d30左心房内径 4 7左心室室壁重量指数 122g )或 149g )；心房颤动。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 12 第五章 治疗 由于 缺乏明确的 诊断 标准 和入选标准， 现在无法进行很多关于 治疗 也没有一项 大规模循证医学证据显示 有能够明显改善 后 的药物 ， 目前的治疗方法基本是通过小样本临床试验和传统心衰治疗经验获取的。虽然改善 后 的传统药物不能 提高 者的生存率 ，但仍然是有益于 者的， 因为传统药物可以 缓解 其 症状。 例如使用利尿剂可用于控制肺淤血，减轻外周水肿，有利于 呼吸困难 的缓解 ，但 不宜 使用过多，否则造成血容量过度降低，发生 低血压 ； 可用 于 逆转左心室肥厚 、改善舒张功能的药物有 血管紧张素 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂 、 受体阻滞剂等 ；使用 硝酸酯类 、 阻断神经内分泌激活的药物 后， 可 使左心室舒张压降 低 。 同时者 无 明显收缩功能不全时 ，禁用 正性肌力药物 和扩血管剂 ，因心肌收缩性 增加， 可能 使原有 血流动力学障碍 加重 ， 当 同时合并有收缩性 心衰， 则 以治疗 收缩功能不全 为 主 32 。 目前 对 治疗着重于 控制 病因，预防心室重构， 早期干预 可能增加发病率 的危险因素 。 具体措施包括保持良好的生活及饮食习惯 ， 避免肥胖 ，戒烟限酒，积极控制 血容量、高 血糖 、 高 血脂 、动脉粥样硬化等，控制房颤患者的心率和 心律。 对于高血压患者， 积极控制血压， 收缩压 控制于 130下 ， 舒张压 控制于 80下 ， 对阻止 发生 和发展至关重要 32 。 冠心病患者 具有 心肌缺血 的确切证据，应在适当时候行冠 脉血运重建 。 近 20 年来 ， 人们积极 研究 发病机制，许多 研究表明 具有作用的调脂 他汀 类药物 ，还 能 抗左室肥厚 及抗氧化效应，使 炎症因子 降低 ， 保护内皮功能，对 神经激素 进行调节等多种作用 ， 可能 降低 病死率 ， 目前正在选择性用于 辅助治疗 33,34 。 还有许多 改善心肌纤维化、延迟左心室向心性重构、针对钙离子平衡和心肌能量代谢等许多针对发病机制的治疗药物和新靶点都在深入 研究中。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 13 第六章 讨论 由左心室舒张功能不全、血管僵硬度及其和左室的相互作用、内皮功能障碍等多种因素引起，同时存在心肌组织多普勒长轴 缩短 速度和幅度降低，表明收缩功能有一定受损，由于心脏代偿机制的激活导致左室射血分数 基本正常 。其 典型的病理改变 是左心室向心性重构。 发病的最关键点是左室舒张功能障碍。 由于 心室 舒张末压升高，导致体循环静脉淤血或肺 静脉淤血，易 出现 气短 、夜间阵发性呼吸困难 、乏力 、 咳嗽、食欲不振、夜尿增多、 肺部啰音、 外周水肿、胸腔积液、心包积液等、紫绀、心音低钝、奔马律、颈静脉扩张等症状和体征。 老年、女性 、肥胖、高血压 或 左 心 室肥厚为 者的 公认危险因素，诊断 满足 的条件 ： (1)具有心衰的症状和 (或 )体征； (2)左室收缩功能正常或轻度异常 ， 留 (45 50 )，左心室无扩张 ；(3)相关性结构性心脏病变（左室肥厚左房扩张）和或舒张功能不全； (4)除外心包炎 、 心脏瓣膜病、心肌病 (限制型或肥厚型 )及其他非心脏疾病。 前还缺乏有效的治疗 方案和策略 ，主要强调早期干预 危险因素 ，积极控制高血压、肥胖、 血容量、 糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化及房颤，改善心肌缺血 。 利用 传统的 改善 后的 药物 缓解 者 的症状 。由于发病率、再住院率和病死率均很高， 但其诊治仍未取得明显进展，对人类健康威胁 越来越大，且 造成 了 沉重的医疗负担， 已成为一个全球性的临床难题 。 今后我们应进一步深入研究和探索 发病原因及 病理生理过程 ，完善诊断标准， 从易发因子和发病因素使机体产生的病理变化入手，积极研发新治疗药物和靶点，争取 从根源上预防 生 、发展 和有针对性的治疗， 提高者的生存率 ，有效的减轻 患者 痛苦，提高 患者 生活质量 。 兰州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 14 参考文献 1 M， ， ， et of in 2002， 105（ 10）：1195 2 J， ， D， et of 012： 012 of in of 012， 14(8)： 803 3 ， ， J 2004，43（ 3）： 317327 4 ， ， et of a 5 ， 2008， 29（ 3）： 339 5 S， ， ， et of 011， 13(1)： 18 6 张运 舒张性心力衰竭的研究进展 J心肺血管病杂志 ， 2004， 23(1)： 5 7 J， ， 2001， 22(17)： 15271560 8 C， G， T， et of a J 2007， 50（ 8）： 768 9 E， O， M， et in of N 2006， 355（ 3）：251 10 P， R， H of in on 2006 7， 113(2)： 296 11 M N 2004 ，350(19)： 1930 12 L in 2002， 105(12)： 1503 一 1508 13 A， G， J in J 2004， 94(12)： 1533 14 G 2002， 91（ 12）： 1082 15 M， C， P， et in 州大学硕士研究生学位论文 左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展 15 2003， 59(7)： 8694 16 ， ， ， et in 2005， 111(60)： 774781 17 ， ， W et in 2006， 113(16)： 19661973 18 of 2007， 22（ 6）： 578 19 S， L， ， et a of J 005， 11 ( 3 ) ： 177 20 ， ， ， et in 2003， 21（ 2）： 437 21 ， ， ， et in 2003， 107（ 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