周围神经损伤与再生：新型修补材料的应用研究与进展.doc

www.CRTER.org全琦，等. 周围神经损伤与再生：新型修补材料的应用研究与进展周围神经损伤与再生：新型修补材料的应用研究与进展全 琦1，苌 彪1，刘若西1，孙 逊1，王 玉1，卢世璧1，彭 江1，赵 庆2 (1解放军总医院骨科研究所，北京市再生医学重点实验室，全军战创伤重点实验室，北京市 100853；2解放军总医院第一附属医院骨科，北京市 100048)引用本文：全琦，苌彪，刘若西，孙逊，王玉，卢世璧，彭江，赵庆. 周围神经损伤与再生：新型修补材料的应用研究与进展J.中国组织工程研究，2017，21(6):962-968.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.06.025 ORCID: 0000-0003-1493-4042(全琦)文章快速阅读：全琦，男，1989年生，北京市人，汉族，解放军医学院在读博士，主要从事周围神经再生研究。通讯作者：彭江，副研究员，解放军总医骨科研究所，北京市再生医学重点实验室，全军战创伤重点实验室，北京市 100853 通讯作者：赵庆，主任医师，教授，解放军总医院第一附属医院骨科，北京市 100048中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2017)06-00962-07稿件接受：2016-12-06Quan Qi, Studying for doctorate, Orthopedic Institute of General Hospital of Chinese PLA, Beijing Key Lab of Regenerative Medicine, Key Laboratory of Trauma & War Injuries of Chinese PLA, Beijing 100853, ChinaCorresponding author: Peng Jiang, Associate researcher, Orthopedic Institute of General Hospital of Chinese PLA, Beijing Key Lab of Regenerative Medicine, Key Laboratory of Trauma & War Injuries of Chinese PLA, Beijing 100853, ChinaCorresponding author: Zhao Qing, Chief physician, Professor, Department of Orthopaedics, the First Affiliated Hospital of General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100048, China周围神经损伤与再生及新型修补材料的应用进展文章增加的新信息：根据神经导管的材料组成可分为天然材料与合成材料。天然材料有自体静脉、自体骨骼肌、异体或异种神经、藻酸盐、胶原、壳聚糖等；人工合成材料主要有硅胶、PLGA、PLA等。此问题已知的信息：目前治疗周围神经缺损，主要以自体神经移植为主。自体神经移植是一种“拆东墙补西墙”的方法，主要缺点有：供区神经部位感觉功能缺失，遗留切口瘢痕，来源有限，难以修复长节段和特殊部位的周围神经缺损等。临床应用的意义：外周神经的修复主要集中在如何让再生的神经长得“快”与长得“准”上，未来除了应继续拓展开发生物相容性更好的材料外，还应优化设计，在分子细胞和组织层面多层次模拟神经再生微环境，模拟建立取向纳米结构、化学组分、生物信号时空分布等多重仿生神经移植物材料。文题释义：周围神经损伤：通常是指轴突损伤，轴突是神经元的巨大细胞结构，单维持其本身正常生理功能就是一个挑战，当其受到如挤压、撕裂、甚至完全断裂等损伤后，其末端便开始形成营养不良性小泡，这种早期的变性即为急性轴突损伤，当损伤变得不可逆的时，残端轴突将会在24-72 h发生崩解，之后便是许旺细胞的增殖与巨噬细胞的清理这一不可逆过程。理想的神经移植物：应该具有如下特点：良好的生物相容性及温和的降解过程，避免引起炎性反应，已有实验证实炎性反应不利于神经再生；仿生结构，管壁允许营养物质与细胞因子的交换，内壁可进行修饰或复合二级空间结构，达到形态仿生；释放与神经再生相关的生长因子；便于临床操作。摘要背景：虽然自体神经移植是当前治疗大段神经缺损的金标准，但因其应用受到诸多限制，因此科学家从未放弃探索新型神经修补材料。目的：回顾近年来周围神经损伤领域产生的新观点、再生过程中的关键细胞及新型神经导管的应用。方法：由第一作者检索2001至2016 年PubMed数据库收录的与组织工程神经支架材料相关的文献，检索词为“peripheral nerve injury，peripheral nerve regeneration，nerve scaffold”，按纳入、排除标准最后共纳入文献76篇进行综述。结果与结论：周围神经的修复主要集中在如何让再生的神经长得“快”与长得“准”上，未来除了应继续拓展开发生物相容性更好的材料外，还应优化设计，在分子细胞和组织层面多层次模拟神经再生微环境，模拟建立取向纳米结构、化学组分、生物信号时空分布等多重仿生神经移植物。应明确的是，神经导管不应只是简单的力学支撑，还应具有一定功能，如导电、细胞因子梯度缓释等。仿生也不应只局限于形态学上，还应拓展到如细胞因子的时空变化、细胞生物电刺激等方面上来。关键词：生物材料；材料相容性；周围神经损伤；周围神经再生；神经支架；综述；国家自然科学基金主题词：周围神经；神经再生；组织工程基金资助：国家自然科学基金项目(51073024，51273021)；973重点项目(2014CB542201，2012CB518106)；十三五国家重大研发计划项目(2016YFC1101600)；军队“十三五”医学专项(BWS13C029)；301转化医学项目(2016TM-030)Peripheral nerve injury and regeneration: application and progress of novel nerve scaffolds Quan Qi1, Chang Biao1, Liu Ruo-xi1, Sun Xun1, Wang Yu1, Lu Shi-bi1, Peng Jiang1, Zhao Qing2 (1Orthopedic Institute of General Hospital of Chinese PLA, Beijing Key Lab of Regenerative Medicine, Key Laboratory of Trauma & War Injuries of Chinese PLA, Beijing 100853, China; 2Department of Orthopaedics, the First Affiliated Hospital of General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100048, China)AbstractBACKGROUND: Autologous nerve grafts are the gold standard for large segment peripheral nerve injury, but in view of its limitations, scientists are researching for novel nerve guidance conduits.OBJECTIVE: To overview the new view in peripheral nerve injury, key cells associated with axonal regeneration, and application of nerve guidance conduits.METHODS: The first author retrieved PubMed database for relevant articles about tissue-engineered nerve scaffold published from 2001 to 2016 using the English keywords of “peripheral nerve injury, peripheral nerve regeneration，nerve scaffold”. Finally, 76 articles were enrolled based on the inclusion and exclusion criteria.RESULTS AND CONCLUSION: Peripheral nerve repair mainly focuses on how to make the regenerative nerve grows “fast” and “accurate”. In the future, we should focus on not only developing better biocompatible materials, but also optimizing the design to simulate the nerve regeneration microenvironment at molecular, cell and tissue levels. The nerve scaffolds used for nerve regeneration not only exert a supporting mechanical effect, but also act as conduct electricity and sustained release of cytokine gradient. Bionics design should be further expanded from the morphology to the spatial changes of cytokines and bioelectric stimulation.Subject headings: Peripheral Nerves; Nerve Regeneration; Tissue EngineeringFunding: the National Natural Science Foundation of China, No. 51073024, 51273021; 973 key Program of China, No. 2014CB542201, 2012CB518106; the Special Project of the “Thirteenth Five-year Plan” for Medicine Development of Chinese PLA, No. BWS13C029; the Translational Medicine Project of the 301st Hospital of PLA, No. 2016TM-030; the Major Research and Development Project of China during the Thirteenth Five-Year Period, No. 2016YFC1101600Cite this article: Quan Q, Chang B, Liu RX, Sun X, Wang Y, Lu SB, Peng J, Zhao Q. Peripheral nerve injury and regeneration: application and progress of novel nerve scaffolds. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2017;21(6):962-968.963ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH1ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction 修复周围神经缺损是严峻的医学难题，临床工作中，外科医生最希望见到的是可通过游离断端神经进行桥接的神经损伤，相反最不愿见到的是长段神经缺损，因为这种程度的神经损伤往往预后不良且术后患者功能恢复较差1。当今，全球恐怖袭击、自然灾害呈井喷式爆发，据不完全统计，中国每年新增周围神经损伤病例约100万例，其中神经缺损病例约30万例。给社会、家庭及患者本人带来了沉重负担，因此开发可用于长段神经缺损的修补材料是临床的迫切需求。周围神经损伤不同于中枢神经损伤，其具有较强的再生能力，这一重要特点给神经再生带来了希望2。但神经的再生能力也与患者年龄、损伤类型及距离细胞胞体的远近密切相关。周围神经由聚集成束的神经纤维构成，而神经纤维本身是由神经元轴突外被许旺细胞形成的髓鞘包覆而成。其中许多神经纤维聚集成束，外面再由结缔组织填充，最终构成周围神经(图1)。周围神经损伤共分5种类型，大段神经缺损必须依靠神经移植或人工修补材料进行治疗。周围神经缺损的修复与重建是当前治疗周围神经损伤领域的一大难题。目前治疗周围神经缺损的手段，主要以自体神经移植为主。自体神经移植是一种“拆东墙补西墙”的方法，必然造成供体供区神经部位感觉功能缺失，遗留切口瘢痕且来源有限，难以修复长节段和特殊部位的周围神经缺损。因此，科学家一直在探索可替代自体神经移植的周围神经缺损修复材料。文章回顾了近期周围神经损伤与再生的新概念以及新型修补材料的应用。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 由第一作者检索2001至2016年PubMed数据库收录的与组织工程神经支架材料、神经损伤再生机制的相关文献，检索词为“peripheral nerve injury，peripheral nerve regeneration，nerve scaffold”，按纳入、排除标准最后共纳入文献76篇进行综述。1.2 纳入与排除标准纳入标准：纳入与神经损伤再生机制、人工组织工程神经制备及其相关动物、临床试验相关的文献。相似文献或结论矛盾者选择该领域的权威杂志。排除标准：重复性研究；被现有证据反对的研究。1.3 数据提取 共检索到文献3879篇，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、重复的文献，纳入76篇符合标准的文献进行综述。图1 周围神经基本结构2 结果 Results 2.1 周围神经损伤与再生 2.1.1 瓦勒氏变性 周围神经损伤，通常是指轴突损伤，轴突是神经元的巨大细胞结构，单维持其本身正常生理功能就是一个挑战3。当其受到如挤压、撕裂、甚至完全断裂等损伤后的几分钟内，其末端便开始形成营养不良性小泡，这种早期的变性即为急性轴突损伤4，当损伤变得不可逆的时，残端轴突将会在24-72 h发生崩解，之后便是许旺细胞的增殖与巨噬细胞的清理这一不可逆的过程。这一现象在1850年被Augustus Volney Waller发现并描述，也就是人们既熟悉又陌生的瓦勒氏变性。熟悉是因为距这一概念的提出已有165年了，陌生是因为时至今日，对远端轴突发生的瓦勒氏变性的机制仍然不清晰5，遥想十几年前，人们还简单的认为瓦勒变性是由于缺乏来自胞体的营养，而发生的营养不良性变性，直到Wlds的出现，才让人们意识到，缺乏营养的远端轴突在一些状态下也可保持基本形态长达数周6-7。Wlds的发现，对于轴突的认识从传统的组织学、生理学、药理学研究拓展到分子生物学与生物信息学8。急性轴突退变被认为在损伤开始的几分钟内发生，这一过程包括第二信使的改变、细胞骨架结构的变化、程序化死亡的开启(凋亡)。过去认为在损伤的那一刻，钙离子的内流与分布改变，诱导了细胞骨架的变化，不能维持正常结构的轴突只能发生瓦勒氏变性9。而近期研究表明，钙离子或许不是早期的瓦勒氏变性的起始点10。作者通过对Schmidt- Lanterman clefts这一轴突微结构的周围钙离子分布进行研究，发现在轴突损伤的前4 h内，钙离子分布并无显著变化。而这4 h也是明显长于通常定义的急性轴突退变时限。细胞的自噬并不是单纯意义上的死亡，或电镜下出现吞噬泡这一碗型结构，自噬对于细胞起着双重作用，一方面，自噬在清除降解异常蛋白，恢复正常细胞代谢和功能上有保护作用；另一方面，如果这种反应过大，达到一定阈值后，细胞器便会开始损伤，造成对细胞的伤害，这一过程中的主要受害者便是有着能量工厂之称的线粒体。线粒体在神经轴突中如何担负起供能任务，曾经一度被认为是解决瓦勒氏变性的关键一环。因为ATP在细胞浆中有限的扩散能力(特别对于轴突来说，这简直是万里长征)，线粒体可移动的能量工厂对于保障突触末端递质释放时瞬时大量ATP的消耗就显得至关重要。那瓦勒氏变性重要原因，是因为线粒体在轴突运输的障碍吗？正常情况下，线粒体在轴突中通过Syntaphilin的锚定作用，及时准确地转移到需要部位，静态情况下线粒体常固定在最需要能量的部位，如突触前膜，正常状态下参与线粒体固定运输的酶有很多，如Klf5、trak1、trak2等，其中以Klf5最为人所熟知11。Klf5分为A/B/C三型，在神经特异性表达的是A/C型，如果阻滞其作用，可以观测到的线粒体密度分布异常，慢性退行性轴突病变被证明与Kif5a相关12。在一些少见的人类相关疾病中，由Kif5Aa突变所导致的线粒体密度改变，常导致轴突的变性13，这一变性除了许旺细胞与巨噬细胞迁移、增殖、分化外，其余病理改变与瓦勒氏变性类似14。但这一过程往往是需要较长时间完成的，相较于定义4 h左右的急性轴突退变还是明显滞后许多，现有的实验数据不支持线粒体分布异常在急性期引发了瓦勒氏变性。但就其是否导致了远端轴突突触结构功能的丧失，还不明朗。可由于线粒体分布密度的巨大变化，确实可导致轴突变性，究其根本，似乎可归因于能量供应出现的问题。2.1.2 由WLDs得出新的认识 当发现WLDs小鼠后，改变了人们一些固有的思考。其一，相较于正常情况下损伤远端轴突基本结构维持1到2 d，在WLDs模型中，残端轴突可维持几周7。这一发现使科学家意识到，在一些情况下，作为一个巨大细胞结构的轴突，即使缺少胞体的调控，也可维持很长的一段时间。其二，缺少胞体的支持，在能量及营养缺乏的情况下，轴突在相当长的一段时间内也可维持正常的形态与功能15。其三，与其说瓦勒氏变性是一个被动的日渐降解的病理过程，不如说是一个类似于凋亡，主动衰减的过程16-17。Wlds不仅可以在哺乳动物中发挥作用，也在以果蝇或斑马鱼的实验模型中发挥作用6，18。Wlds由Nmnat1和ube4b两段基因编码，其中Nmnat主要发挥抗瓦勒氏变性的作用19。而ube4b由N16与N70组成，则被认为与Wlds作用位点有关20。Nmnat1是一种核内的NAD+合成酶，但仅仅Nmnat1的单独作用不能阻止瓦勒氏变性21-22。虽然目前大家仍然没有找到阻止瓦勒氏变性的根本方法，但基于现有研究，认为瓦勒氏变性是与轴突能量供应紧密相关的，最近的研究表明SARM1是激活轴突变性的起点23-24。大量研究表明，调控急性与慢性轴突变性的机制没有明显区别，也就是说，在减少轴突变性上，急性与慢性神经损伤上的策略很可能是一致的19，25。以往认为损伤后的轴突坏死归因于胞体能量供应的不足，但通过对损伤后轴突细胞自噬机制的研究，发现也许轴突自身的调节发挥着更为重要的作用26，而这种影响并不单来自胞体营养的缺乏27。通过对周围神经瓦勒氏变性机制更加深入的研究，也许可使人们接近神经焊接这一梦想，但现阶段还言之过早。2.1.3 Bungner氏带的形成与轴突再生 神经细胞轴突的再生与上述过程同时发生，由许旺细胞与巨噬细胞组成的“清道夫”开始进行“打扫”工作28。提别是许旺细胞还同时形成Bungner氏带。这条由许旺细胞形成的高速通道连接了损伤神经的两端29。为了方便理解，神经的再生可以分为5个时期30，水肿渗出期，基质形成期，细胞迁移期，轴突再生期，髓鞘形成期。简单的概括周围神经轴突再生的特点：损伤的神经组织渗出富含细胞外基质及神经营养因子的渗出液，一般损伤后3-6 h渗出达峰。第一、二期形成重要的纤维索，之后969ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH产品成分公司成果应用阶段及特点Neurogen型胶原美国Integra临床应用、降解时间4年NeuraWrap型胶原美国Integra临床应用、降解时间4年Neuromatrix/Neuroflex型胶原美国Collagen Matrix临床应用、降解时间4-8个月Neurolac聚L-丙交酯-己内酯荷兰Polyganics临床应用、降解时间2-3年Avance去细胞同种异体神经美国AxoGen临床应用神桥去细胞同种异体神经中国广州中大医疗器械有限公司临床应用Neurotube聚羟基乙酸美国Synovis临床应用、降解时间1年内医用神经移植物壳聚糖/聚羟基乙酸神经导管中国江苏益通生物科技有限公司临床试验阶段小间隙套管壳聚糖中国北京汇福康医疗技术股份公司临床试验阶段表1 国内外神经修补材料再生的许旺细胞沿着纤维索形成Bungner氏带31，轴突的再生随之开始，与此同时，再生型许旺细胞开始分化，形成成熟的髓鞘型许旺细胞，在轴突到达远端神经支配区域后，纤维索便开始降解，最后再生的轴突外形成髓鞘2，32。2.1.4 周围神经轴突再生过程中的关键细胞 许旺细胞起着支持并诱导再生轴突的重要功能33。由许旺细胞构建的再生微环境34，不仅对新生的轴突起着力学支撑的作用29，并且由其分泌的多种细胞因子，包括神经生长因子、脑源性神经生长因子、胰岛素样因子，均诱导并促进了轴突的再生35-36。干细胞如诱导多能干细胞37、神经干细胞、间充质干细胞等均被证明可促进神经的再生38-39，其中以诱导多能干细胞最为引人瞩目40-41，其在中枢神经与周围神经中均得到了成功运用。并且，由诱导多能干细胞诱导形成的许旺细胞生理学功能与天然环境下的许旺细胞相似。但复合干细胞的支架也面临着巨大挑战，如干细胞植入人工支架后，不受控制的增殖与分化42；耦合细胞的支架在植入体内后引起异常疼痛等问题43。支架复合许旺细胞：用于定植于支架上的许旺细胞可分为同基因型与非同基因型，无论是哪种，都可提高轴突的再生28。但总体来讲同基因型来源的许旺细胞修复效果优于异基因型，这并不难理解，同基因型，代表着更少的炎症反应、无排斥反应、与再生过程中的其他细胞配合默契。而对于非同基因型的则需要免疫抑制剂来保障植入细胞的存活，常用的免疫抑制剂有经典的环孢素A，他克莫司、JNJ460(FK506的衍生物)。实验表明，免疫抑制剂的介入有利于异基因型许旺细胞发挥功能，并且有助于周围神经再生36，44-45。同基因型许旺细胞来源有限，准备周期时间长，保存困难，这些限制都是广泛应用的巨大障碍。还有少部分许旺细胞可来自许旺细胞系，有证据表明这种来源的细胞也表现出令人满意的效果46。确定来源的许旺细胞可直接与支架共培养，与神经修补材料形成整体，丰富修补材料的功能47。2.2 新型神经修补支架 2.2.1 材料 自体神经移植一直是治疗大段神经缺损的金标准，但这一治疗方法并不完美，存在着供体区域感觉功能丧失、来源有限、运动与感觉不匹配及瘢痕等问题30, 48-50。因此科学家从未放弃探索新型的神经修补材料以取代自体神经移植。长段神经缺损的修复与再生存在着两大难题。第一，神经修补不是简单的“修补”，而是要通过修补材料架起的“桥梁”引导近端神经纤维快速长向靶器官，减少因失神经引起的靶器官萎缩；第二，绝大部分的周围神经是感觉与运动的混合支，因此须使感觉、运动神经纤维准确到达相应靶器官，才能准确实现神经再支配。简而言之，新型神经修补材料的构建主要集中在使再生神经长得“快”与长得“准”这两点上。神经修补材料或神经修复导管，距今已有100多年的历史了，从1882年空心骨质导管成功修复犬坐骨神经缺损，到如今复杂内部空间结构并添加天然神经诱导因子的复合导管的研制51，大段神经缺损修复走过了激动人心的100年。随着人们对神经再生基础研究的深入，发现空心修复导管很难满足神经功能恢复的要求52。表1总结了国内外部分神经导管产品49，53-55。基础医学新的发现，引导着人们发展具有更加复杂内部空间结构的新型导管。理想的神经移植物应该具有如下特点：良好的生物相容性及温和的降解过程，避免引起炎性反应，已有实验证实，炎性反应不利于神经再生；管壁允许营养物质与细胞因子的交换，内壁可进行修饰或复合二级空间结构，达到形态仿生；释放与神经再生相关的生长因子；便于临床操作。根据神经导管的材料来源可分为天然与合成材料两类56。天然材料包括自体静脉、自体骨骼肌、异体或异种神经、藻酸盐、胶原57、壳聚糖等58；人工合成材料主要有硅胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸等59。静脉、骨骼肌等天然生物活性材料存在管壁塌陷、瘢痕组织增生及粘连等问题且来源均比较有限，不适于大批量生产。人工合成材料主要是制备成中空管状结构的引导再生导管，但这种导管的缺点主要是渗透性差，无取向性，不利于近端轴突的生长。构建神经导管的方法包括化学去细胞法60、静电纺丝法61、3D打印、相分离技术等。应明确的是，这两大类材料间可相互混合，取长补短，形成复合材料，改善如亲水性在内的多种物理化学特性，如壳聚糖与聚羟基乙酸的混合就被证明有减轻炎症反应，促进血管生成的作用62。支架结构与形状：亚里士多德曾说过“形状是生命的灵魂”。支架结构和形状的设计，决定着支架的性能，从最简单的单纯管状结构到复杂的多管道且内部纤维排列方向与神经生长方向一致都影响着神经的再生。单纯管状结构：应用如电纺丝法制备管状模型的方法大体可有两类，应用模具方法或单纯应用薄膜通过卷曲的方式制造33。模具法可选用可溶型或不可溶型的模具。可溶型微管道模型材料选取可溶于水的有机材料，如聚乙烯醇、蚕丝蛋白/聚环氧乙烷、聚乙二醇等，依材料熔点不同选取特定温度，熔融状态下制成不同直径圆柱状模型，取出时溶于水中，得到管状神经支架。对于不溶型的模具可选用金属模具，模具外涂抹如聚乙二醇等物质，制备完成后，溶于水中，易于取下。复合型神经支架：为了更好地模拟天然神经结构，科学家在中空管道内引入了呈取向排列的纤维，试图模拟损伤神经在修复再生过程中纤维索的形成，引导许旺细胞的迁移、增殖及分泌形成细胞外基质，加速神经再生过程。纤维的材料可以是聚L-丙交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸等高分子聚合物，也可以是壳聚糖、蚕丝等天然材料63。在一项为期6个月的研究里，应用聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维与间充质干细胞修复犬50 mm坐骨神经损伤，动物神经功能的恢复明显高于低密度时，神经修复能力得到增强65-66。2.2.3 国内在这一领域的进展 近年来国内科学工作者在周围神经再生领域也取得了令人欣喜的成功。中山大学刘小林教授团队研发了全球第二个去细胞神经移植物(神桥)，目前已在全国90余家医院使用，取得了良好临床效果67。南通大学顾晓松院士、杨宇民教授团队发明的壳聚糖中和固定加工技术，制备壳聚糖/PGA神经移植物，率先将壳聚糖人工神经移植物应用于临床，并成功实现了35 mm长段周围神经缺损的修复，Science杂志曾专门刊文报道，后期研究在神经导管中添加蚕丝，引导再生轴突取向排列也取得了成功54，62。北京大学的姜保国教授、张殿英教授团队研发的体内可降解生物套管，在小间隙套接修复神经损伤修复实验中被证明优于传统神经外膜缝合技术，恒河猴实验更表明植入材料取得了优秀的修复效果68。由武汉理工大学戴红莲教授团队研发的仿生纳米复合可降解神经移植物，重塑神经再生过程中的纳米微环境，促进了NGF、BDNF的合成与表达，被证实可诱导神经再生69-70。解放军第四军医大学罗卓荆教授团队研发的导电神经修补材料，模拟了生理条件下生物电对再生轴突的刺激，体外实验表明有利于轴突再生35。3 结论 Discussion 周围神经的修复主要集中在如何让再生的神经长得“快”与长得“准”上，未来除了应继续拓展开发生物相容性更好的材料外，还应优化支架设计，在分子细胞和组织层面上多层次模拟神经再生微环境，模拟建立取向纳米结构、化学组分、生物信号时空分布等多重仿生神经移植物。应明确的是，神经导管不应只是简单的力学支撑，还应具有一定功能，如导电、细胞因子梯度缓释等。仿生也不应只局限于形态学上，还应拓展到如细胞因子的时空变化71-72、细胞生物电刺激等方面上 来73-74。碳纳米管的应用就是很好的例证75。支架应易于血管长入，最新的研究表明，许旺细胞的迁移伴随着新生血管的形成76。只有将基础科学的新理念运用到神经导管的制备上来，才有希望制造出可能替代自体神经移植的新型神经修补材料。 作者贡献：彭江、赵庆进行实验设计，实验实施为全琦，实验评估为孙逊，资料收集为苌彪，全琦成文，赵庆及卢世璧审校。利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：未涉及伦理冲突内容。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家审核，符合本刊发稿宗旨。作者声明：通讯作者对于研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(括计算机数据库)录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。根据知识共享许可协议“署名-非商业性使用-相同方式共享3.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References 1 Coleman M.Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity.Nat Rev Neurosci.2005;6:889-898.2 Deumens R,Bozkurt A,Meek MF,et al.Repairing injured peripheral nerves: Bridging the gap.Prog Neurobiol. 2010; 92:245-276.3 Coleman MP,Freeman MR.Wallerian degeneration, wld(s), and nmnat.Annu Rev Neurosci.2010;33:245-267.4 Rotshenker S.Wallerian degeneration: the innate-immune response to traumatic nerve injury.J Neuroinflammation. 2011;8:109.5 Raff MC,Whitmore AV,Finn JT.Axonal self-destruction and neurodegeneration. 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