【毕业学位论文】（Word原稿）吲哚美辛水凝胶贴剂的研制及质量控制研究-药物分析

吲哚美辛水凝胶贴剂的研制 及质量 控制研究 科专业： 药物分析 研 究 生： 指导教师： 教授 天津大学 药物科学与技术 学院 二零 一三 年 五 月 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得 天津大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 天津大学 有关保留、使用学位论文的规定。特授权 天津大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复 印件和磁盘。 （保密的学位论文在解密后适用本授权说明） 学位论文作者签名： 导师签名： 签字日期： 年 月 日 签字日期： 年 月 日 摘 要 本课题研究的是吲哚美辛水凝胶贴剂 的 制备以及 处方 筛选 优化、体外透皮释放性能及稳定性等方面的内容。 课题研究目标是： 第一，筛选并优化吲哚美辛水凝胶贴剂基质的处方；第二，探讨不同载药量 、促透剂对吲哚美辛水凝胶贴剂体外透皮性能的影响， 筛选最佳载药量以及最 佳促透剂；第三，对贴剂进行质量评价 以及稳定性考察 ，以保 证贴剂 安全有效、质量可控 ， 并确定稳定的贮存条件 ；第四，将自制贴剂与市售贴剂在含水量、力学性能、体外透皮释放性能等方面进行比较 ，以 发掘该自制贴剂的优势与不足之处 。 经实验研究，结论如下： （ 1）通过正交 优化 实验， 对影响 吲哚美辛水凝胶空白贴剂初黏力、持黏力的因素进行考察， 最终 优化出 最佳 基质 处方为： 4 % 酒石酸、 5 %30、 35 %甘油。同时还考察了含水量对贴剂力学性能的影 响，确定了含水量的适用范围为 45 %60 %。 （ 2） 采用改良 皮扩散池，以离体小鼠背部皮肤为透皮屏障 研究不同载药量以及促透剂对贴剂体外透皮性能的影响 ，筛选出了最佳载药量为 0.5 mg并 创新性地 选择氮酮、油酸、丙二醇组成的三元促透剂作为吲哚美辛水凝胶贴剂的最佳促透剂。 （ 3）该自制贴剂各批次之间含量均匀度较好，黏附力达到了医用压敏胶的使用要求，体外释放符合骨架型结构的 程的扩散模式， 24 h 之内药物的累积释放率可以达到 97 %以上，赋形性良好，膏面无流淌现象， 各项质量指标均符合药典的规定 ， 为吲哚美辛水凝胶贴剂的质量控制提供了实验数据参考。并最终确定贴剂的贮存条件为： 避免接触高温，密封避光保存。 （ 4）通过与市售贴剂比较，发现自制贴剂 具有 含水量 高 ，初黏力 好 ， 24 及释放 百分率 高等优点 ，从而 更有利于药效 的发挥。 但是仍存在些许 不足之处，比如保水性稍差，内聚力不够强等。 关键词： 吲哚美辛；水凝胶贴剂；体外透皮释放性能；稳定性；质量评价 is on of of of as to of of on of to of to is to to of by it on as 1. of by 4 % 5 % 30, 35 % of on of of is 5 %60 %. 2. as as of on 0.5 mgas be of as 3. a a of of of of 4 h 7 %, is in of of 4. by as of of 4 h, et it is in of of as of et 目 录 第一章 绪论 . 1 言 . 1 哚美辛的研究概况 . 2 化性质 . 2 理作用与临床应用 . 3 哚美辛新剂型的研究进展 . 4 皮给药系统的研究进展 . 5 皮贴剂的发展历程 . 6 皮贴剂制品的研究进展 . 7 皮贴剂目前存在的问题以及展望 . 8 皮给药系统的压敏胶概述 . 9 敏胶的粘贴原理 . 10 敏胶的粘附特性 . 11 敏胶的研究进展 . 12 物经皮吸收的机理以及促进药物渗透的方法 . 14 物经皮吸收的机理 . 14 进药物渗透的方法 . 16 语 . 20 研究的目的与设想 . 20 第二章 吲哚美辛水凝胶贴剂 基质的制备与表征 . 21 验仪器与材料 . 21 要实验仪器 . 21 验试剂与材料 . 21 验方法 . 22 凝胶空白贴剂的制备 . 22 学性能测试 . 22 质处方优化正交实验 . 23 复性验证实验 . 24 水量对吲哚美辛水凝胶空白贴剂力学性能的影响 . 24 肤刺激性实验 . 24 验结果与讨论 . 25 凝胶空白贴剂的制备 . 25 质处方优化正交实验 . 25 复性验证实验 . 26 水量对吲哚美辛水凝胶空白贴剂力学性能的影响 . 27 肤刺激性实验 . 28 章总结 . 28 第三章 吲哚美辛水凝胶贴剂的制备及体外透皮性能研究 . 29 验仪器与材料 . 29 要实验仪器 . 29 验材料与试剂 . 29 验方法 . 30 哚美辛水凝胶贴剂的制备 . 30 哚美辛的含量测定以及分析方法验证 . 30 哚美辛贴剂体外经皮渗透研究 . 31 哚美辛贴剂载药量的测定 . 32 验结果与讨论 . 33 哚美辛的含量 测定以及分析方法验证 . 33 药量对吲哚美辛体外透皮性能的影响 . 36 同促透剂单用对吲哚美辛体外透皮性能的影响 . 38 元促透剂对吲哚美辛体外透皮性能的影响 . 38 元促透剂对吲哚美辛体外透皮性能的影响 . 39 章总结 . 40 第四章 吲哚美辛水凝胶贴剂的质量评价及稳定性研究 . 42 验仪器与试剂 . 42 要实验仪器 . 42 验试剂 . 42 验方法 . 43 哚美辛水凝胶贴剂的质量评价 . 43 剂稳定性的研究 . 45 验结果与讨论 . 46 哚美辛水凝胶贴剂的质量评价 . 46 剂稳定性的研究 . 47 章总结 . 49 第五章 吲哚美辛水凝胶贴剂与市售贴剂的性能比较 . 50 验仪器与材料 . 50 要实验仪器 . 50 验材料与试剂 . 50 验方法 . 51 水量的测定 . 51 剂力学性能的测试 . 51 剂体外透皮释放性能的测定 . 51 验结果与讨论 . 52 制贴剂与市售贴剂含水量的比较 . 52 制贴剂与市售贴剂力学性能的比较 . 52 制贴剂与市售贴剂体外透皮释放性能的比较 . 53 章总结 . 55 第六章 全文总结 . 56 题结论 . 56 题展望 . 57 参考文献 . 58 发表论文和参加科研情况说明 . 64 致 谢 . 65 第一章 绪论 1 第一章 绪论 言 经皮给药 制剂 （ 主要 是 指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤，进入全身血液系统的控制释放剂型。 贴剂（ 又称贴片，是贴敷于人体皮肤的薄片层状制剂，其中的药物经皮吸收进入局部靶组织或全身血液循环系统的统称。它包括了皮肤 局部传递和 经 皮传递的贴剂。经皮给药 制剂 在医疗应用上具有如下 优势： 第一 、 经皮给药能更好的发挥药物效能，使药物 在 体内 保持血药浓度稳定 。 第二 、 经皮给药与口服给药相比，能避免消化道以及肝脏的首过效应，进而可以预见药物在体内的分布状况 。 第三 、 经皮给药在改善患者 顺应性 方面具有明显优势 ， 尤其适用于老年人以及儿童等，因为其一次给药可以长效释药，而 不必频繁给药 。 第四 、 以经皮给药方式用药比较安全，不仅可以减少不良反应的发生，还能在发生 不良反应 时立即 移去 贴剂 ， 可作为口服或者注射给药的替代方式 。 对于许多 会产生胃肠 道刺激性 的药物，采用 经皮 给药途径可以改善和提高这些 药物 品种的应用范围，使老药物焕发新的活力。 因此经皮给药制剂 深受国外研究者及医药企业和商家的青睐，近年 来 的 研制、开发、报道逐年增加。 我国在皮肤表面用药治疗各类疾病可以追溯到远古，流传至今的古代医学书籍中，蕴藏着经皮给药治疗内、外科疾病的宝贵遗产。公元前二世纪，我国典籍灵枢 经脉篇就曾有“马膏” 的记载。 然而， 我国 的经皮给药制剂 虽然突破了传统硬膏剂的厚、大、硬、黑、依从性不良的缺点 ，但是其 压敏胶基质 仍然 存在 透气性差、皮肤刺激性强、用药后易残余等弊端 ，从而限制了经皮给 药制剂的发展。随着工业化的发展以及科学技术的更新，科学家们开始致力于开发性能优良的辅料，进而应用现代压敏胶技术制备低刺激性、低致敏性、薄而小、黏性好、柔软而易剥离的产品，使药物可靠地发挥作用，经皮吸收制剂从而进入了新技术研究 阶段。 皮肤对大多数药物来说是一道难以通透的屏障。许多药物透皮给药后，一般单靠药物自身的透皮扩散难以达到治疗要求 ， 因此，寻找促进药物通透皮肤的方法是开发透皮给药系统的关键。而在透皮吸收制剂中加入透皮吸收促进剂，是一种最直接而有效的促进药物渗透进入皮肤的方法。 第一章 绪论 2 本文的研究对象吲哚美辛，是一 种高 效 非甾体消炎镇痛药。针对其口服制剂具有高发生率的胃肠道刺激性 等 副作用这一缺点，本文研究开发了 具有优良性能的水凝胶型压敏胶基质，制备了吲哚美辛水凝胶贴剂， 探讨 化学促透剂 对贴剂透皮性能的影响 ， 并与市售贴剂比较对其力学性能以及体外透皮释放性能 进 行了考察。 结果显示： 具有创新性的三元促透剂 对贴剂 具有最佳促透效果 ； 该自制贴剂赋形性良好，膏面无流淌现象 ， 各批次之间含量均匀度较好，黏附力达到了医用压敏胶的使用要求，体外释放符合骨架型结构的 程的扩散模式， 24 7 %以上 ； 与 市售贴剂比较， 该 自制贴剂具有含水量高 、 初黏力好 、 24 h 药物累积透过 率 以及释放率高 ，更有利于发挥药效 等优点 ， 从而使吲哚美辛具有了新的经皮给药剂型， 并 重新焕发新的生机与活力。 哚美辛的 研究 概况 吲哚美辛（ 名消炎痛， 是 一种高效的非甾体消炎镇痛 药（ ，其解热、镇痛和抗炎的作用机制在于抑制前列腺素合成所必需的环氧酶（ 干扰前列腺素的生物合成 1。自 1963 年由默克公司研发上市以来广 泛用于临床，常用于 骨关节炎 类风湿性关节炎、多种发热和痛经、腹绞痛等各种疼痛症状的缓解 治疗 2，是全球使 用最多的药物种类之一 。 下面分别从 理化性质、 药理作用与临床应用、 新 剂型的研究进展等方面 分别概述吲哚美辛的研究情况。 化性质 吲哚美辛 化学名为 21-（ 413英文名为： 1-(45子式为 ： 子量为 化学结构式如图 1示 。吲哚美辛为 结晶性粉末 ，外观呈 白色或微黄色 ，几乎无臭无味， 熔点 158它几乎不溶于水， 在 丙酮 中易溶 ，在 甲醇、乙醇、 乙醚 或 三氯甲烷 中略溶，在苯中极微溶 解 3。 第一章 绪论 3 图 1哚美辛的结构式 1of 药理作用与临床应用 热、镇痛、抗炎作用 吲哚美辛通过抑制 下丘脑 环氧合酶的合成， 阻断 前列腺素的生成，使体温调节中枢的调节定点下调，恢复机体正常产热和散热的平衡，可用于治疗非特异性发热 4。唐秉刚 5 使用吲哚美辛 联合静滴或静注东莨菪碱 治疗体温在 39 41 的乙型脑炎高热患者 40 例 ， 总有效率 达 95 %， 优于其它物理降温和药物疗法。 吲哚美辛 可以使有害刺激引起的炎性疼痛反应减轻，可用于治疗关节痛、肾绞痛、肌肉痛、痛经痛、偏头痛等。其作用机制是 通过 降低外周和中枢的前列腺素生成， 减弱外 周和中枢 神经系统 对有害刺激 的敏感性 4。 相关研究者曾采用联合用药方式让患者同时服用吲哚美辛、阿托品、罗通定治疗肾绞痛，结果显示：治疗组的疗效非常显著，其有效率明显高于对照组， 达到了 88 %，而对照组有效率 最高仅 为 71 % 6，结果具有统计学意义。 吲哚美辛 还 是血小板 抑制剂， 能抑制血小板中的 少血栓素 生成， 从而抑制 血小板凝集， 可降低心肌梗死病死率和再梗死率，防止脑血栓形成 7。 癌 作用 恶性肿瘤是 细胞克隆性异常增生而形成的新生物 ，它是由于 机体 受各种致癌因素的影 响，使得 局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 作用导致的 。 研究 表明，吲哚美辛可以使 膀胱癌 、 食道癌 、 乳腺癌 和 结肠癌的发生 几率降低 8。 a9等在研究中详细叙述了吲哚美辛治疗结肠癌的作用机理 ，并显示出吲哚美辛在抗癌方面的优势与潜力。 第一章 绪论 4 他 作用 研究显示，吲哚美辛还 具有抑制 机体内包括细胞色素 其混合功能氧化酶系 、 氨基比林 作用， 诱导慢性粒细胞性白血病 ( 细胞凋亡、并抑制其增殖的作用 ，抑制 前列腺增生 、消除组织水肿等作用 10。 哚美辛 新剂型的 研究进展 吲哚美辛早期的 剂型 有片剂、注射剂、胶囊剂等传统剂型， 虽然对某些疾病具有一定的治疗效果，但是 其 生物利用度低， 胃肠道 等 副作用发生率高，注射时产生疼痛，对老人小孩 的用药依从性不好等缺点促使研究者开发 出 更多新型剂型，以降低其不良反应，扩大用药范围 ，提高吲哚美辛的应用价值。 本部分通过检索 国内外 的相关文献对吲哚美辛新剂型的研究进展进行简要 综述 。 哚美辛固体分散体 固体分散体 是 将难溶性 药物与 固体材料混合制成的高度分散的 分散体系 ， 能提高 难溶性药物的 溶解度 和生物利用度 。 目前国内 外很多研究者已成功制备了吲哚美辛固体分散体，例如， 范仁锋 等 11以 泊洛沙姆为载体 制备了吲哚美辛固体分散体， 吲哚美辛以微晶或无定形 状态充分分散在 泊洛沙姆 188 中并 形成了低共熔物， 从而 显著增加 了 难溶性药物吲哚美辛的溶出 。 哚美辛纳米粒 纳米粒包括纳米囊和纳米球，是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在101000 围内，药物可以溶解或包裹于纳米粒中。通常药物制成纳米粒后，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点，还具有比如 温度敏感性 、 感性等特殊的医疗价值 ， 因此在医药 领域有着广泛的 应用前景。12以明胶为载体采用两步 去溶剂化法 制备了吲哚美辛纳米粒经皮给药制剂， 该制剂能增强药物 的经皮渗透量 ，并 能在角质层形成 微贮库，缓慢释放药物， 起长效控制释药的作用。 哚美辛 微囊 与微球 微囊是利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物包裹而成的直径在 1250 微球是药物与适宜高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中 。微球与微囊 能提高药物的稳定性，掩盖药物的不良口味，防治药物在胃肠道内失活， 使靶区药物浓度增大，提高疗效，起缓释或者控释的作用。 13制备了具有缓释作用第一章 绪论 5 的聚甲基丙烯酸甲酯（ 球型的吲哚美辛口服胶囊制剂，药物在微球中以无定形状态存在。其中三乙酸甘油酯作为增塑剂起调节药物释放的作用，二者联合协同促进药物 的 溶出 ，同时降低了消化道的不良反应。 哚美辛柔性纳米脂质体 脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层的完全封闭的小囊，其结构分为单层与双层，粒径在 203500 间。近 十几 年来局部使用的脂质体得到很大发展，尤其是供皮肤用的脂质体制剂的研究，已引起 药剂学界很大的关注，国内也有相关 的综述 报道 14,15。柔性脂质体是 在脂质体组分中加入少量适宜的表面活性剂 形成 的一种 新型脂质体， 它 能在一定的压力作用下通过角质层上比 自 身体积还小的孔道进入体相 ， 大 大 提高 了 经皮给药的透过量和渗透深度 16。 刘波等 17制备了吲哚美辛柔性纳米脂质体软膏 ， 体外透皮 12 h 后其 累积透皮量 即已达到了 普通纳米脂质体的 2 倍 。这种制剂应用在皮肤上避免了 肝脏首过效应， 减少 了 对胃肠道的刺激 ， 提高 了 生物利用度 。 哚美辛 微乳型经皮给药制剂 经皮给药制剂以其能控制药物释放、避免消 化道刺激、使用方便、病人依从性好等优点深受广大研究者的青睐。然而，受皮肤的天然屏障 角质层的限制，如何增加药物经皮渗透量一直是一个研究的难题。 微乳 可以形成热力学稳定体系，这一特性在 制备吲哚美辛 经 皮给药制剂 方面具有很大的潜力 。 因为 作为药物载体 ， 微乳 具 有 制备简单 、 黏度低 、 粒径小 、 渗透性强 、 包封率高等 优 点 18。 廉云飞等 19开发出吲哚美辛微乳型外用 皮肤 制剂，体外 透皮实验表明 ，自制微乳药物累积透过量明显高于市售软膏剂， 同时 大大提高 了 经皮渗透速率 ，从而发挥更强的药效，提高 了 生物利用度。 他 新剂型 研发人员针对吲哚美辛的理化性质与药理活性，还相继开发 出 了吲哚美辛 聚合物胶束 20、 吲哚美辛 环糊精包合物 21、吲哚美辛 口服渗透泵片 22,23等制剂，并且每种制剂都有其各自的优势与释药原理，从而扩大了吲哚美辛的适用范围，充实了吲哚美辛 给药新剂型 的研究内容。 皮给药 系统 的研究进展 经皮给药系统是指可贴敷于皮肤上，药物通过扩散作用透过角质层而进入全身血液循环系统产生局部或者全身性作用的一种给药方式。广义上讲，经皮给药第一章 绪论 6 制剂 包括 贴剂、搽剂、洗剂、糊剂、膏剂、膜剂、涂抹剂、凝胶剂等 24。狭义的经皮给药制剂 主要是指 在日常一般应用中能粘合在皮肤上的贴片型制剂， 中国药典 命名这类制剂为透皮贴剂（ 通称贴剂或贴片 。 由于透皮贴剂与 口服、注射制剂等 相比具有明显的优势与发展潜力，目前已成为 第三代药物制剂开发研究热点之 一 25。 皮贴剂的发展历程 距今几千年以前，人们就已经在皮肤表面采用透皮给药方式 治疗疾病 ，如今，透皮给药制剂仍然在人们的生活中起着重要的作用，尤其是皮肤局部 用 药治疗 疾病领域 26 美国医药界认为，今后 1015 年内，将有 1/3 的现用药采用透皮吸收制剂。 1979 年，美国 准抗晕药东莨菪碱贴剂上市，使其成为世界上第一个透皮贴剂产品 。 10 年 之后 的 尼古丁贴 剂 的上市 ，便彻底 引起了 科学家投入 透皮贴剂的 研发 热潮 。特别是后来国外市场上相继脱颖而出的 10 余种产品 ，比如硝酸甘油贴、硝酸异山梨酯贴、雌二醇贴、芬太尼贴、可乐定贴和睾酮贴等透皮贴剂的投入市场，充分显示出这种新剂型的优越性和发展潜力。 20 世纪 90 年代 是借助于新材料、微电子学技术和新的化合物来发展经皮传递技术的 10 年。这期间涌现出了一批新技术，如电传递、微损伤的经皮直接输入，利用光学、超声波、光声学、热学等新技术经 皮给药等。 进入 21 世纪，由于对皮肤超微结构和药物经皮通透过程的深入了解，科学家们正逐步揭开经皮给药的神秘面纱，药物经皮吸收传递系统在药物制剂领域里翻开了新的篇章。 透皮给药系统作为药剂学中一个新兴的领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿的位置， 因此新药的透皮贴剂研发难度相对其它制剂而言是比较大的， 由下图 1些新制剂开发的相对难度排名即可看出 。 图 1些新制剂开发的相对难度 1of of 一章 绪论 7 综上所述 ，从全球来看 ，经皮给药制剂大致经历了以下 三个 发展 阶段 ： 第一阶段是 选择小分子、脂溶性较好的药物开发成透皮贴剂，因为分子小，脂溶性高有利于药物透过皮肤角质层达到治疗剂量。 如今， 这些贴剂 大部分 已成为我们日常生活中常用的贴剂产品 。 第二阶段是寻找促进药物渗透，增加 小分子 药物通透量的方法 。 目前已开发出了多种促透手段，诸如使用氮酮、油酸等促进剂的化学促透法，离子导入、电致孔等物理促透法，脂质体、纳米粒等药剂学促透法 。 第三 阶段 是大分子、亲水性药物透皮给药研究的阶段，尤其像胰岛素 、疫苗、样典型的大分子药物。这一阶段极具挑战性，主要是通过各种方式可逆性改变角质层的结构，改善其通透性，促进大分子、水溶性药物的渗透。 皮贴剂制品的研究进展 目前已上市和进入临床研究的贴剂中，小分子、脂溶性好的药物占据大多数，而大分子、水溶性药物则极为稀少。 近 30 年来 国外已有 近 20 种透皮吸收治疗全身性疾病的成品上市， 治疗局部性疾病的产品更多。 我国开发的相应品种比较少，国外几个主要品种 （如硝酸甘油、可乐定、东莨菪碱、雌二醇）大部分国内已有产品。其中中国自行设计的创新性尼群地平透皮贴剂（属于 全身作用用药）已经上市多年 ， 还有一