马来酸依那普利合成工艺设计

有机合成工艺设计 1 马来酸依那普利合成设计 1 产品简介 1 1 中英文名称 分子式 结构式 中文名 马来酸依那普利 别名 苯丁酯脯酸 苯酯丙脯氨酸 苯酯丙脯酸 益压利 悦宁定 MSD Renitec 化学名 N S 1 乙氧羰基 3 苯丙基 L 丙氨酰 L 脯氨酸 Z 2 丁烯二酸盐 英文名 EnalaprilMaleate 分子式 20 28 2 54 4 4 C H NOCHO 结构式 1 2 物化性质 物理性质 白色鳞片状结晶或结晶性粉末 无臭 微有引湿性 在甲醇中易溶 在水中略溶 在乙醇或丙酮中微溶 在氯仿中几乎不溶 比旋度取本品 精密称定 加甲醇制成每 1mL 中含 10mg 的溶液 依法测定 比旋度为 40 至 44 m p 143 144 5 伴有分解 pH 1 水 2 6 pKa1 25 3 0 pKa2 25 5 4 化学性质 偶见尿素氮 肌酐或谷丙转氨酶 谷草转氨酶轻度上升 若出现白 细胞减少或血管神经性水肿 尤其发生于喉部者 需立即停药 与利尿药同用可致严 重低血压 用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能 本品与利钾利尿 药同用可减少钾丢失 但与保钾利尿药同用可使血钾增高 本品与锂同用可致锂中 毒 但停药后毒性反应即消失 与其他降压药 尤其是利尿药合用 降压作用增强 有机合成工艺设计 2 故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始 本品能使血钾升高 不宜与保钾利尿 药或补钾制剂合用 1 3 用途 本品为血管紧张素转换酶抑制剂 口服后在体内水解成依那普利拉 Enalaprilat 后 者抑制血管紧张素转换酶 降低血管紧张素 含量 造成全身血管舒张 引起降压 依那普利是前体药物 其乙酯部分在肝内被迅速水解 转化成它的有效代谢物 依 那普利拉发挥降压作用 口服依那普利约 68 被吸收 与食物同服 不影响它的生 物利用度 服药后一小时 血浆依那普利浓度可达峰值 服药后 3 5 4 5 小时 依 那普利拉血浆浓度可达峰值 半衰期为 11 小时 肝功能异常者依那普利转变成依 那普利拉的速度延缓 依那普利给药 20 分钟后广泛分布全身 肝 肾 胃和小肠 药物浓度最高 大脑浓度最低 日服两次 两天后 依那普利拉与血管紧张素转换 酶结合达到稳态 最终半衰期延长为 30 35 小时 依那普利拉主要由肾脏排泄 严重肾功能不全病人 肌酐清除率低于 30ml min 可出现药物蓄积 本药能用血液 透析法除去 1 4 应用前景分析 临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压 50 例 所有患者治疗 前停用对血压有影响的药物 用药前连续非同日 3 次血压和心率的平均值做为治疗 前的血压及心率 用药后每日测血压 2 3 次 取疗程最后 3 天血压的平均值作为 治疗后血压 所有病人依那普利用 5mg 2 次 日 硝苯地平缓释片 10mg 2 次 日 2 3 周调整药物剂量使血压达到理想水平 150 90mmHg 4 周为 1 疗程 治 疗前后检查血 尿常规 血脂 血糖 心电图 肝功能 肾功能 结果显示 本组 50 例 显效 28 例 有效 20 例 无效 2 例 总有效率 96 用药过程中其中头痛 头晕 3 例 干咳 2 例 恶心 1 例 乏力 1 例 持续 1 2 周自行消失 本品用于治 疗各期原发性高血压 肾血管性高血压 各级心力衰竭 对于症状性心衰病人 也 适用于 提高生存率 延缓心衰的进展 减少因心衰而导致的住院 预防左心室功 有机合成工艺设计 3 能不全病人冠状动脉缺血事件 适用于 减少心肌梗塞的发生率 减少不稳定型心 绞痛所导致的住院 2008 年 4 月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明 脑血管病已 成为我国首位死亡原因 根据中国 MONICA 最新发表数据 我国脑卒中仍以每年 8 7 速率增长 每年因脑血管病的总支出约 200 亿元 在导致脑卒中的可控制因素中 高血压和 Hcy 升高排在前两位 二者在导致 脑卒中发生上具有协同作用 采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我 国脑卒中最经济 有效的措施 文献表明 马来酸依那普利叶酸片 总体疗效显著 优于单用降压药 总体疗效优于两个单药联合用药 所以 马来酸依那普利具有很 大的发展前景 2合成方法 2 1 合成方法 一 催化加氢缩合法 1 合成基本原理 用 3 苯甲酰丙烯酸乙酯和 L 丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以 Pt C 催化加氢 还原合成 N S 1 乙氧羰基 3 苯丙基 L 丙氨酸 改进了其合成工艺 避免了使 有机合成工艺设计 4 CH2OH NH2CHCOOH CH3 SO3H CH3 CH2OCOCHNH2 CH3 SO3H COCHCHCOOC2H5 CH2OCOCHNH2 CH3 SO3H CH3 COCH2CHNHCH2CH2OOCH2 COOC2H5 CH3 C H2C H2C H N H C H C O O H C O O C2H5 C H3 B TC C H2C H2C H C H C H2O N C O O E t C H3 C H O O H C H C O O H H O O C H2C 用高毒的氯甲酸酯 同时用双 三氯甲基 碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷 六氯乙烷 的配合物或剧毒的光气进行酰氯化 最后与 L 脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物 即马来酸依那普利 1 2 3 有机合成工艺设计 5 2 合成所需要的原料 顺丁烯二酸酐 苄醇 L 丙氨酸 对甲苯磺酸 L 脯氨酸 苯 四氢呋喃等 均为化学纯 双 三氯甲基 碳酸酯 工业品 乙醇 三乙胺 双 三氯甲基 碳酸酯 丙酮 NaOH L 脯氨 乙二酸 盐酸 无水 MgSO4 乙酸乙酯 3 生产工艺 在 1000mL 烧瓶中加入 140mLTHF 和 28g 氢化物 4 滴加 120mLTHF 和 1716g 双 三氯甲基 碳酸酯的溶液 室温搅拌 1h 然后加热至 5 反应 3h 减压 蒸馏 THF 至完全蒸干 加入 300mL 丙酮 搅拌溶解 100mL 水 4gNaOH 12gNa2CO3 13gL 脯氨酸 加入烧瓶中 搅拌溶解 冷至 5 滴加上 述丙酮溶液 滴毕后反应 1h 加 36 的盐酸酸化至 pH 415 减压蒸丙酮 再加 6mol L 盐酸调至 pH 4 加入 300mL 乙酸乙酯 搅拌 静止 分层 收集有机相 加 2g 无水 MgSO4 干燥 减压蒸馏 产品用 12g 顺丁烯二酸和 200mL 乙酸乙酯在 5 结晶 然后过滤 真空干燥得白色晶体 G 70 分析 mp 142 145e a 40 44b 含量 HPLC 99 4 工艺流程图 缩合 5 表征方法 1 将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析 m z M 1 493 Pt C 催 化加氢 还原 TM L 丙氨酸苄 酯对甲苯磺 酸盐 3 苯甲酰 丙烯酸乙 酯 有机合成工艺设计 6 确证相对分子质量为 492 2 红外 IR T cm 1 3425 N H 3310 O H 2982 C H CH3 1713 C O 1584 1440 芳环 C H 特征峰明显 NH 3425cm 1 CH 3000 2800cm 1 2982cm 1 OH 1500 1260cm 1 3310cm 1 参考 红外 OH 1500 1260cm 1 CH 3000 2800cm 1C O 1850 1600cm 1 3 核磁 H NMR 10 6 1133 3H OCH2CH3 1157 3H CH3 2105 2H CH2 410 1H PhCH2CH2CH 4126 2H OCH2CH3 614 2H CH CH 7137 5H Ph 基团名称化学位移基团名称化学位移 NH2 6 0 OH 2 0 CH 8 38 H 3 7 3 65 6 03 3 91 CH2 3 79 3 54 C O 3 7 4 元素分析 C 5816 H 616 N 517 与理论值偏差在 1 以内 5 单晶 X 射线衍射结构表征 蝴射 共聚焦单色器 准直光管直径妒 0 30mill 晶体与 CCD 探测器距离 d 45mm 管压 45kV 管流 0 88mA 与 1c 扫描方式 有机合成工艺设计 7 实验结果分析表明 该晶体属单斜晶系 空间群为 P2l 晶胞参数为 a 11 229 5 b 6 654 3 e 17 849 8 A p 105 579 1ly 晶胞体积 V 1284 6 10 Aa 晶胞内分子数 z 2 晶体密度为 1 2739 cm3 最终确定不对 称单元化学计量式为 C20H28N20s C4H4O4 晶态下分子排列属第一类空间群 故 样品应具有旋光活性 经计算晶体结构的 Flaek 系数为 0 1 3 获得分子其绝对构 型 该样品在结晶状态 下依那普利与马来酸分子以 l 1 比例存在 6 熔点表征 实验条件 升温速率为 1 min 取样品适量 按 2010 年版中华人民共和国 药典方法测定 I 测得初熔温度 126 6 终熔温度 127 4 熔程较短 说明 甫 4 各得到的样品为纯晶型样品 6 产率计算 成本核算 该合成工艺用 Pt C 催化加氢还原制备 N S 1 乙氧羰基 3 苯丙基 L 丙氨酸 不使用高毒氯甲酸酯 用双 三氯甲基 碳酸酯进行酰氯化 替代昂贵的三苯基磷 六 氯乙烷的配合物或剧毒的光气 对环境友好 原料价格较低易得 收率好 适合工 业化生产 反应一的收率 G 88 反应二的收率 G 92 反应三的收率 G 95 依那普 利与马来酸比例约为 1 1 产品总收率约为 77 成本核算约为 740 元 1000g 2 2 合成方法 二 酯化法 1 合成基本原理 由肉桂醛制得 a一羟基苯丁酸 然后用溴化氢溴化 乙醇酯化 再与L丙氨 酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合 催化氢化 与马来酸成盐而合成马来酸依那普利 从 a一羟基苯丁酸开始 总牧率为48 7 反应方程式 如下 CH3CHCHO HCl HCCHCHCN OH HCCHCHCONH2 OH NaCN HC CHCHCOOH OH CH2CH2CHCHOOH HBr EtOH CH2CH2CHCHOOEt L一 一 一 一 L一 一 一 一 一 一 一 一 一 有机合成工艺设计 8 CH2CH2CHCHCCN COOEt CH3 COOEt H2 Pd C CH2CH2CHCHCH2ON COOEt CH3 CHOOH CHCOOH HOOCH2C 2 合成原料 肉桂醛 a一羟基苯丁酸 溴化氢 乙醇 L 丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸 盐 马来酸 3 合成工艺 将15 0g 0 083mo1 的 a一羟基苯丁酸溶于60mlN N一二甲基甲酰胺中 50 通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF 加入50ml二氯甲烷 水洗至中性 无水硫酸钠 干燥 过滤 滤液浓缩 加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸 回流4小时 蒸击乙 醇 加入60ml二氯甲烷 多次水洗 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤 水洗 无水硫酸钠 干燥 过滤 浓缩 减压蒸馏收集bpl22一l24 2mmHg的馏分即 a一溴苯丁 酸乙酯16 9g 收率75 4 1g 0 0l5mo1 的 a一羟基苯丁酸 与4 7g 0 015mol L Ala LPro OBZL HCI溶于25mlDMF中 加入4 2ml 0 03mo1 三乙胺 70 搅 拌40小时待反应液冷至室温 过滤析出的白色结晶 滤液减压蒸去DMF 1N HCL调PH2 石油醚提取三次 水相用5 Na2CO3aq调PH4 2 用乙醚一乙酸乙酯提 取三次 向无水硫酸钠干燥 过滤 滤液浓缩加入150ml无水乙醇 500mgl0 Pd c 常温常压催化氢化 滤去催化剂后加入1 74g 0 015mol 马来酸 浓缩得白色固体 取乙腈重结晶得精品48g 收率65 4 工艺流程图 由肉桂醛 制得 a 一羟基苯 丁酸 与 L 丙氨酰一 L 一脯氨酸苄 酯盐酸盐缩合 催化氢化 与马来酸成 盐而合成马 来酸依那普 利 溴化氢溴 化 乙醇 酯化 有机合成工艺设计 9 5 表征方法 1 将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析 m z M 1 493 确证相对分子质量为 492 2 红外 IR T cm 1 3425 N H 3310 O H 2982 C H CH3 1713 C O 1584 1440 芳环 C H 特征峰明显 参考 红外 OH 1500 1260cm 1 CH 3000 2800cm 1 C O 1850 1600cm 1 3 核磁 H NMR 10 6 1133 3H OCH2CH3 1157 3H CH3 2105 2H CH2 410 1H PhCH2CH2CH 4126 2H OCH2CH3 614 2H CH CH 7137 5H Ph 基团名称化学位移基团名称化学位移 NH2 6 0 OH 2 0 CH 8 38 有机合成工艺设计 10 H 3 7 3 65 6 03 3 91 CH2 3 79 3 54 C O 3 7 4 元素分析 C 5816 H 616 N 517 与理论值偏差在 1 以内 5 单晶 X 射线衍射结构表征 蝴射 共聚焦单色器 准直光管直径妒 0 30mill 晶体与 CCD 探测器距离 d 45mm 管压 45kV 管流 0 88mA 与 1c 扫描方式 实验结果分析表明 该 晶体属单斜晶系 空间群为 P2l 晶胞参数为 a 11 229 5 b 6 654 3 e 17 849 8 A p 105 579 1l 晶胞体积 V 1284 6 10 Aa 晶胞内分子数 z 2 晶体密度为 1 2739cm3 最终确定不对称单元化学计量式为 C20H28N20s C4H4O4 晶态下分子排列属第一类空间群 故样品应具有旋光活性 经计算晶体结构的 Flaek 系数为 0 1 3 获得分子其绝对构型 该样品在结晶状态 下依那普利与马来酸分子以 l 1 比例存在 6 熔点表征 实验条件 升温速率为 1 min 取样品适量 按 2010 年版中华人民共和国 药典方法测定 I 测得初熔温度 126 6 终熔温度 127 4 熔程较短 说明 甫 4 各得到的样品为纯晶型样品 6 产率计算 成本核算 反应步骤较复杂 能耗大 不利于生产经济性 生产工艺需要进一步改进 反 应一的收率 G 78 反应二的收率 G 75 反应三的收率 G 65 再加上有效反应 物质的质量分数 产品总收率约为 48 7 成本核算约为 890 元 1000g 2 3 合成方法 三 酰化法 1 合成基本原理 A L 一丙氨酸 18 和氯甲酸叔丁酯作用得 N 一叔丁氧羰基丙氨酸 19 再 与 L 一脯氨酸苄酯缩合 得 t 一 Boc L Ala L Pro OBz 20 用酸处理脱去 叔丁氧羰基得 L 一丙氨酰一 L 一脯氨酸苄酯 21 再与苯甲酰丙烯酸乙酯 14 作用 有机合成工艺设计 11 得 N N 一 1 一乙氧羰基一 3 一氧代一 3 一苯基丙基 L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 17 在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐 B L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 2l 经钯碳催化氢解脱苄基得 L 一丙氨酰一 L 一 脯氨酸二肽 22 再与 a 一溴苯丁酸乙酯缩合 得 5 后与马来酸成盐 2 合成所需要的原料 A L 一丙氨酸 氯甲酸叔丁酯 L 一脯氨酸苄酯 苯甲酰丙烯酸乙酯 含钯 的醋酸 马来酸 B L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 钯碳 a 一溴苯丁酸乙酯 马来酸 3 生产工艺 A L 一丙氨酸 18 和氯甲酸叔丁酯作用得 N 一叔丁氧羰基丙氨酸 19 再 与 L 一脯氨酸苄酯缩合 得 t 一 Boc L Ala L Pro OBz 20 用酸处理脱去 叔丁氧羰基得 L 一丙氨酰一 L 一脯氨酸苄酯 21 再与苯甲酰丙烯酸乙酯 14 作用 得 N N 一 1 一乙氧羰基一 3 一氧代一 3 一苯基丙基 L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 17 在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐 B L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 2l 经钯碳催化氢解脱苄基得 L 一丙氨酰一 L 一 脯氨酸二肽 22 再与 a 一溴苯丁酸乙酯缩合 得 5 后与马来酸成盐 4 工艺流程图 A B 在含钯的醋酸 中氢化及脱苄 基后与马来酸 作用 TM L 一丙氨酰 L 脯氨酸苄酯 2l 经钯碳催化氢 解脱苄基 与 a 一溴苯 丁酸乙酯缩 合 用酸处理再与 苯甲酰丙烯酸 乙酯作用 与 L 一脯 氨酸苄酯 缩合 L 一丙氨酸和 氯甲酸叔丁酯 作用得 N 一 叔丁氧羰基丙 氨酸 与马来酸反应 成盐 得 TM 有机合成工艺设计 12 5 表征方法 1 将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析 m z M 1 493 确证相对分子质量为 492 2 红外 IR T cm 1 3425 N H 3310 O H 2982 C H CH3 1713 C O 1584 1440 芳环 C H 特征峰明显 参考 红外 OH 1500 1260cm 1 CH 3000 2800cm 1C O 1850 1600cm 1 TM 浓缩 有机合成工艺设计 13 3 核磁 H NMR 10 6 1133 3H OCH2CH3 1157 3H CH3 2105 2H CH2 410 1H PhCH2CH2CH 4126 2H OCH2CH3 614 2H CH CH 7137 5H Ph 基团名称化学位移基团名称化学位移 NH2 6 0 OH 2 0 CH 8 38 H 3 7 3 65 6 03 3 91 CH2 3 79 3 54 C O 3 7 4 元素分析 C 5816 H 616 N 517 与理论值偏差在 1 以内 5 单晶 X 射线衍射结构表征 蝴射 共聚焦单色器 准直光管直径妒 0 30mm 晶体与 CCD 探测器距离 d 45mm 管压 45kV 管流 0 88mA 与 1c 扫描方式 实验结果分析表明 该晶体属单斜晶系 空间群为 P2l 晶胞参数为 a 11 229 5 b 6 654 3 e 17 849 8 A p 105 579 1l 晶胞体积 V 1284 6 10 Aa 晶胞内分子数 z 2 晶体密度为 1 2739 cm3 最终确定不对称单元化学计量 式为 C20H28N20s C4H404 晶态下分子排列属第一类空间群 故样品应具有旋光 活性 经计