医学免疫学-第十四章ppt课件

第十四章固有免疫系统及其应答 肖伟玲Tel 8462530 8462468 lab E mail myx 潍坊医学院免疫学教研室山东省高校免疫学重点实验室 2 目的要求 掌握巨噬细胞的识别机制 NK细胞的表面识别受体 NK杀伤靶细胞的作用机制 熟悉组织屏障及其作用 固有免疫细胞的组成 巨噬细胞的生物学功能 固有免疫应答的作用时相及特点 了解固有体液免疫分子及其主要作用 固有免疫与适应性免疫应答关系 适应性免疫 在机体早期抗感染中发挥作用 机体免疫应答的第一道防线 启动和促进适应性免疫应答 体液免疫 细胞免疫 4 innateimmunesystem1 生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系 出生时即具备 对外来抗原应答迅速 产生非特异性抗感染免疫作用 2 由组织屏障 固有免疫细胞和固有免疫分子构成 3 在特异性免疫应答中也起作用 什么是固有免疫系统 5 第一节固有免疫系统的组成 6 HostResponsetoInfection 7 一组织屏障及其作用 8 一 皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1 物理屏障 皮肤 skin 粘膜 mucous Physicalresistance 10 Physicalresistance Respiratorytractcilia 11 2 化学屏障 一 皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 12 Chemicalresistance Lysozyme 一 皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 13 3 微生物屏障 正常菌群 竞争结合上皮细胞 竞争营养物质分泌杀菌物质或抑菌物质 一 皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 14 Microbiologicalcompetition 一 皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 15 二 体内屏障 1 血 脑屏障由软脑膜 脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜 其组织结构紧密 能阻挡血液中的病原体和其它大分子物质进入脑组织和脑室 16 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成 不妨碍母子间物质交换 可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内妊娠早期发育不成熟 2 血 胎屏障 17 二固有免疫细胞及其作用 18 单核巨噬细胞 NK细胞中性粒细胞 树突状细胞NKT细胞 T细胞和B1细胞嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞和肥大细胞 固有免疫细胞 19 固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体通过模式识别受体 PRR 病原相关分子模式 PAMP 固有免疫细胞识别 自己 与 非己 20 PRR 指吞噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面 胞内器室膜上和血清中的一类能够识别病原体及其产物或宿主凋亡衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体 膜型PRR主要有 甘露糖受体 MR 清道夫受体 SR Toll样受体 TLR1 11 1 模式识别受体 PRR 分泌型PRR 甘露聚糖结合凝集素 C反应蛋白 21 甘露糖受体 配体 细胞壁糖蛋白 糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基 22 陈旧红细胞和凋亡细胞的清除 清道夫受体 配体 乙酰化低密度脂蛋白 Ox LDL 脂多糖 LPS G 菌 磷壁酸 G 菌 磷酯酰丝氨酸 凋亡细胞 病原体的识别和清除 动脉粥样硬化 泡沫样细胞的形成 23 TLR家族包括11个成员 其中1 2 4 5 6表达于胞膜上 3 7 8 9表达于胞内器室膜上 Toll样受体 24 2 病原相关分子模式 病原相关分子模式PAMPpathogenassociatedmolecularpattern即PRR识别结合的配体 是病原体及其产物所共有的某些高度保守的可被PRR识别结合的特定分子结构 常见有 脂多糖 肽聚糖 脂磷壁酸 甘露聚糖 细菌DNA 双链RNA 葡聚糖PAMP在病原微生物中广泛分布而不表达于正常组织细胞表面 25 一 吞噬细胞 吞噬细胞 单核吞噬细胞 大吞噬细胞 中性粒细胞 小吞噬细胞 26 来源与分布 骨髓单核系干细胞 单核细胞 朗格汉斯细胞 巨噬细胞 库普弗细胞 小胶质细胞 破骨细胞 其他 单核吞噬细胞 mononuclearphagocytes 表皮棘层 结缔组织和器官 游走的巨噬细胞 定居的巨噬细胞 27 巨噬细胞寿命较长 可达数月 强大的吞噬 杀菌 清除凋亡细胞及异物功能 28 1 巨噬细胞表面受体及其识别的配体 Howthemacrophagecellscanrecognizetheinvaders 29 调理性受体 1 IgGFc受体介导的调理作用 抗体的桥梁作用 2 补体受体 补体裂解产物C3b和C4b的桥梁作用 30 补体受体 补体裂解产物C3b和C4b的桥梁作用 31 趋化因子受体 单核细胞趋化蛋白 1受体 MCP 1R 巨噬细胞炎症 1 受体 MIP 1 R 在相应趋化因子作用下 可募集至感染或炎症部位 细胞因子受体 IFN M CSF GM CSF受体 通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化 细胞因子受体 识别方式 模式识别受体 PRR 非调理性受体 调理性受体 A 甘露糖受体 MR 甘露糖 岩藻糖B 清道夫受体 SR LPS 磷壁酸 磷脂酰丝氨酸C Toll样受体 TLR 肽聚糖 脂蛋白 酵母多糖 Fc受体 补体受体 细胞因子受体 MCP 1R MIP 1 R IFN M CSF GM CSF受体 33 2 巨噬细胞的生物学功能 1 氧依赖性途径2 氧非依赖性途径 1 清除 杀伤病原体 34 1 氧依赖性杀菌系统及其作用 反应性氧中间物 ROI 系统 NADH氧化酶 NADPH氧化酶 O2 OH H2O21O2 吞噬呼吸爆发 杀灭细菌 35 CGDpatientwithskininfections 慢性肉芽肿 病因 NADPH氧化酶缺乏 36 反应性氮中间物系统 RNIs系统 指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶 iNOS 生成NO产生杀菌作用的系统 NO对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用 37 酸性pH值3 5 4 0 溶菌酶破坏G 菌胞壁肽聚糖 防御素由阳离子蛋白和多肽组成 可在细菌脂质双层中形成 离子通道 2 氧非依赖性途径 38 3 病原体等抗原性异物的消化和清除 在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶 核酸酶 脂酶和磷酸酶作用下 进一步消化降解 大部分胞吐的方式排除胞外 f met 小部分形成抗原肽 MHC复合物 39 识别 吞噬 巨噬细胞识别 清除病原体 PRR MR SR TLR调理性受体 FcR CR 溶酶体酶降解残渣排出胞外小部分形成肽 MHC复合物 40 2 参与促进炎症反应 1 趋化作用MIP 1 MCP IL 8 2 促炎作用IL 1 TNF IL 6 41 3 杀伤靶细胞 1 直接接触 膜融合释放溶酶体酶 2 分泌TNF 诱导病毒感染的细胞和肿瘤细胞凋亡 3 ADCC作用 42 4 加工 提呈抗原 antigenpresenting 43 活化巨噬细胞分泌细胞因子参与免疫调节 5 免疫调节作用 IL 10 IL 1 TNF IL 6 IL 12及IL 18 44 分泌 细胞因子 酶 杀伤 肿瘤细胞 抗原呈递作用 吞噬并杀伤 病原微生物 巨噬细胞的生物学功能 all rounder 清道夫 resting 45 46 占血液白细胞总数的60 70 数量大 更新迅速 但寿命短暂 很强的趋化作用和吞噬功能 中性粒细胞 47 二 树突状细胞 树突状细胞 dendriticcellDC 因有许多分枝样突起而得名 数量少 但分布广泛 根据来源分类 髓样DC和淋巴样DC 髓系DC 来源于髓样干细胞 是常规意义上的DC淋巴系DC 来源于淋巴样干细胞 主要指pDC 48 淋巴系DC 来源于淋巴样干细胞 主要指浆细胞样DC plasmacyticDC 静息状态下形态与浆细胞类似 活化后获得DC形态 活化后释放I型IFN 参与抗病毒应答及自身免疫病 一 DC的类型和特点 曹雪涛 1964 7 19 2005年晋升为少将同年11月当选为中国工程院院士 49 非成熟DC与成熟DC的特点比较 50 加工提呈抗原 启动特异性免疫应答 诱导初始T细胞活化 特异性免疫应答的始动者 分泌不同的细胞因子 调节免疫应答 IL 2 IL 12 IFN IL 4 IL 5 DC的生物学功能 DC sampler traveller presenter 51 三 自然杀伤细胞 naturekillercell NK 不表达特异性抗原识别受体 NON T NON B 通过活化性受体和抑制性受体对 自己 与 非己 识别细胞体积大 胞浆中含有大的颗粒 大颗粒淋巴细胞 可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞 TCR mIg CD56 CD16 淋巴样细胞 52 一 NK细胞活性的调节 1 识别HLA 类分子的NK细胞受体 1 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KIR 2 杀伤细胞凝集素样受体 KLR 2 识别非HLA 类分子的活化性受体 1 NKG2D 2 自然细胞毒性受体 NCR 53 1 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 killerimmunoglobulin likereceptorKIR 属免疫球蛋白超家族成员 分为KIR2D和KIR3D两个亚类 KIR2D和KIR3D 抑制性受体KIR2DL和KIR3DL 胞浆区含有ITIM基序 活化性受体KIR2DS和KIR3DS 能与胞浆区带有ITAM基序的DAP 12共价结合获得转导活化信号的能力 1 识别HLA 类分子的NK细胞受体 54 55 由C型凝集素分子CD94和NKG2家族成员通过二硫键组成异二聚体 CD94 NKG2A 抑制性受体 含ITIM基序 CD94 NKG2C 活化性受体 结合DAP 12同源二聚体分子 ITAM 2 杀伤细胞凝集素样受体 KLR 56 57 2 识别非HLA 类分子的活化性受体 1 NKG2D表达 NK细胞作用 与DAP 10结合发挥作用配体 MICA MICB MHCI类链相关的A B分子 主要表达在癌细胞表面 正常组织细胞表面缺失 58 包括NKp46 NKp30和NKp44 均为活化性受体 其配体目前还未十分清楚 2 自然细胞毒性受体 NCR 59 正常 自身细胞HLA 类分子表达正常抑制性受体起主导地位 抑制 活化 异常 病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面HLA I类分子表达下降或缺失 抑制性受体因无配体结合而丧失负调控作用 此时 活化性受体即可发挥作用 从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞 活化性受体和抑制性受体的作用及其意义 60 NK 抑制性受体和活化性受体 61 抗肿瘤 早期抗病毒或胞内寄生菌感染 通过ADCC作用杀伤靶细胞分泌细胞因子参与免疫调节分泌IFN IL 2 TNF 等细胞因子 62 二 NK细胞杀伤作用的机制 1 穿孔素 颗粒酶作用途径2 Fas与FasL作用途径3 TNF 与TNFR 作用途径 63 穿孔素 perforin 在靶细胞上打孔 颗粒酶 Granzyme 引起靶细胞凋亡 1 穿孔素颗粒酶途径 2 Fas与FasL作用途径 凋亡 NK细胞 靶细胞 3 TNF 与TNFR 作用途径 65 四 NKT细胞 主要分布骨髓 肝 胸腺 膜分子NK1 1 TCR CD3复合体 NKT特点TCR缺乏多样性 识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原 不受MHC限制 66 NKT的功能细胞毒作用 分泌穿孔素 表达FasL 免疫调节作用 NKT分泌IL 4 促Th2 体液免疫 NKT分泌IFN 促TH1 细胞免疫 NKT分泌趋化因子 参与炎症 67 主要分布于黏膜和上皮组织 其TCR缺乏多样性 识别的抗原种类有限 主要是某些病原微生物或感染 突变细胞表达的共同抗原 如热休克蛋白 CD1提呈的脂类抗原 某些酸化的抗原和病毒蛋白等 可直接识别结合某些完整的多肽抗原 且不受MHC的限制 T是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞 对肿瘤也有一定的杀伤作用 机制同CD8 CTL也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用 五 T 68 是CD5 和mIgM 的B细胞在个体发育过程中出现较早 其发生和分化与胚肝密切相关 主要分布于腹腔 胸腔和肠壁固有层中 具有自我更新的能力 B 1B细胞抗原受体缺乏多样性 抗原识别谱窄 主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原 六 B 1细胞 69 包括 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞和肥大细胞 1 肥大细胞2 嗜碱性粒细胞3 嗜酸性粒细胞 七 其他固有免疫细胞 70 三固有体液免疫分子及其主要作用 71 一 补体系统 感染可活化补体旁路和MBL途径 产生溶菌作用 Ab产生后 可通过经典途径激活补体产生溶菌 裂解片段C3a C5a具有趋化和致炎作用 裂解产物如C3b C4b具有调理和免疫粘附作用 促进吞噬作用 72 发挥非特异性免疫效应包括 致炎 IL 1 6 8 TNF MCP 1等致热 IFN TNF 等急性期反应 IL 1 IL 6 TNF 等趋化炎性细胞 IL 8 MCP 1等激活免疫细胞 IL类 IFN 集落刺激因子抑制病毒复制 IFN类细胞毒作用 TNF类 二 CKs 73 三 抗菌肽及酶类物质 防御素 Defensin富含精氨酸的阳离子多肽破坏病原体膜屏障 诱导产生自溶酶及炎症反应等溶菌酶 Lysosyme是一种不耐热的碱性蛋白质 能裂解G 菌的细胞壁破坏G 细菌的胞壁成分乙型溶素 主要存在于血清中破坏G 细菌的胞膜成分 74 第二节固有免疫应答 75 innateimmuneresponse1 机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤 畸变细胞等抗原性异物后 迅速活化有效吞噬杀伤病原体或体内 非己 抗原性异物 产生非特异性免疫防御 监视 自稳等保护作用的过程 2 又称为非特异性免疫应答 3 在特异性免疫应答中也起作用 什么是固有免疫应答 76 单核 巨噬细胞 中性粒细胞等无特异性识别受体 受到趋化性细胞因子或炎症介质作用 经PRR识别PAMP产生应答 集中优势兵力 迅速发挥效应 无克隆扩增 分化等现象 影响适应性免疫应答的类型 固有免疫细胞寿命较短 无免疫记忆现象 无再次应答现象 一 固有免疫的应答特点 77 二 固有免疫的作用时相 即刻固有免疫阶段感染0 4小时之内 早期固有免疫应答阶段感染4 96小时 适应性免疫应答诱导阶段感染96小时之后 初次感染时 非特异性免疫应答可分为以下三个时相 78 1 即刻固有免疫阶段 0 4h之内 屏障作用 物理 化学和微生物屏障 补体的作用 旁路和MBL途径激活 C3b C4b介导调理作用 C3a C5a致炎症反应 巨噬细胞作用 迅速清除病原体 中性粒细胞作用 抗细菌和真菌的主要效应细胞 炎症的重要特征 79 2 早期固有免疫应答阶段 4 96小时 4 96小时巨噬细胞募集和活化 LPS MIP IL 8等 NK细胞 NKT细胞和 T细胞的活化 B1细胞的活化 48h内产生IgM类抗体 及时杀伤清除入侵机体的病原体 80 3 适