缺血性卒中及微循环.ppt

见微知著 缺血性卒中与微循环 中国 卒中高死亡率的重灾区 JohnstonSCetal LancetNeurol 2009 8 4 345 54 大脑微循环损伤 小动脉和小静脉损伤 毛细血管损伤 Stroke2000 31 1153 1161 微循环障碍是缺血性脑卒中不可忽视的重要环节 缺血性卒中后脑微循环受到严重损害 缺血性卒中存在显著微循环障碍 实验观察大鼠缺血性卒中后2 168h的血浆再灌注情况 研究发现 半暗带毛细血管异质性显著高于对侧半球 血管内染料浓度系数代表毛细血管异质性 浓度越高代表异质性越大 提示卒中后半暗带存在显著微循环障碍 JournalofCerebralBloodFlow Metabolism 1999 19 1322 1328 P 0 05 微循环障碍持续存在并决定缺血组织的损伤程度 所有时间点 毛细血管灌注异质性明显高于对侧半球 提示持续微循环障碍 JournalofCerebralBloodFlow Metabolism 1999 19 1322 1328 微循环障碍决定着缺血组织的损伤程度 ThrombosisResearch Vol 74 SuppL1 pp SI3 S19 1994 血流动力学变化 机械因素 血管变化 血管活性因子释放 血小板聚集白细胞栓塞红细胞淤积 内皮肿胀 RomanL Haberl ThrombosisResearch Vol 74 SuppL1 pp SI3 S19 1994 微循环障碍涵盖因素 缺血性卒中后微血管舒缩功能异常 RomanL Haberl ThrombosisResearch Vol 74 SuppL1 pp SI3 S19 1994 血小板活性产物导致内皮功能障碍 内皮功能障碍机制 StephenF Rodrigues etal CardiovascularResearch 2010 87 291 299 血小板在急性缺血期明显聚集 导致血栓形成 并产生一系列活性产物如血栓素A2 促凝血因子 凝血酶 活性氧簇以及白介素等 损伤内皮细胞 HTohgi etal Stroke1991 22 17 21 白细胞活性产物损伤内皮细胞 StephenF Rodrigues etal CardiovascularResearch 2010 87 291 299 IL 1 2 6 8 12TNF 单核细胞趋化因子血小板活化因子组胺白三烯 活性氧簇超氧化物过氧化氢氧化酶 缺血性卒中后白细胞产生氧自由基和炎症因子 损伤内皮细胞 卒中后活性氧簇产生增多 损伤内皮细胞 P 0 05 SHAM 假手术组ISR 缺血性卒中再灌组 Ritteretal BiolResNurs20056 281 实验观察缺血性卒中大鼠 显示外周白细胞 血小板持续聚集 在缺血及再灌期均有大量活性氧簇产生 损伤内皮细胞 提示白细胞 血小板聚集是缺血性卒中的有效生物学标志物和潜在治疗靶点 缺血再灌注 活性氧簇 StephenF Rodrigues etal CardiovascularResearch 2010 87 291 299 内皮层不完整 Neuroendocrinologyletters 2001 22 81 86 上述多因素导致内皮损伤 微循环障碍 红细胞变形能力下降导致穿透微血管速度下降 ElisabethPinard etal Stroke 2002 33 606 612 大脑中动脉阻塞前 大脑中动脉阻塞后60min 1 2 3 4分别代表毛细血管 a代表小动脉 v代表小静脉 实验观察大鼠大脑中动脉阻塞后的微循环动力学变化 结果发现缺血后半暗带毛细血管红细胞流动受限 阻塞后的动脉相比较阻塞前荧光染色显著增强 血管染色越浓表示红细胞淤积越严重 提示卒中后红细胞通过毛细血管能力下降 微循环受阻 微循环障碍发生机制 舒张因子 收缩因子 红细胞变形能力降低 血小板聚集 氧化应激白细胞聚集 微循环障碍 内皮损伤 微血管舒缩异常 血栓形成 改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用微循环成为治疗干预目标 ThrombosisResearch Vol 74 SuppL1 pp SI3 S19 1994 PGE1是改善微循环重要因子 扩张微小动脉和毛细血管 改善脑微循环血流1 抑制活性氧 防止组织细胞缺血再灌注损伤2 抑制炎症反应 抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等 3 抑制血小板聚集 抗血栓作用4 增加红细胞变形能力 改善微循环5 1 CarlsonLA Lancet 1983 1 155 159 2 TamuraDY MooreEE PartrickDA etShock 1998 9 171 176 3 HafezT etal JSurgRes 2007 138 88 99 4 KogaT etal ActaAnaesthesiolScand 2002 46 987 93 5 MiyabeM etal ActaAnaesthesiolScand2001 45 10 1271一1275 PGE1可显著改善脑微循环 P 0 05 P 0 01 M MIYABE etal ActaAnaesthesiolScand2001 45 1271 1275 实验观察不同浓度PGE1对家兔脑微血管直径及MAP的影响 结果发现 微动脉直径显著增加 显示PGE1对微循环的改善 PGE1可抑制氧化应激 IgorHuk etal Shock 2000 14 2 234 242 O2 浓度nmol L 模型组 再灌前PGE1组 缺血前PGE1组 假手术组 将家兔分为模型组 假手术组 再灌前予PGE1组和缺血前予PGE1组 观察PGE1对家兔大脑缺血的影响 结果发现 PGE1可使氧自由基释放水平显著降低 且越早干预效果越显著 提示PGE1可显著抗氧化 减轻氧化损伤 凯时 PGE1脂微球制剂 凯时 靶向改善病变血管血流状况 防止盗血 凯时靶向聚集于病变血管 动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积 5 名仓一晶 正常血管未见脂微球沉积 左侧为大鼠动脉硬化血管横断面 动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积 以膜融合和内吞方式缓慢 有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞 发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管 当脂微球通过正常血管时 血管壁未见脂微球沉积 凯时可有效改善脑微循环 JOculpharmacolTher 2001 17 23 15 22 P 0 05 动物实验显示 凯时组视神经脑血流显著增加了61 49 而对血压无影响 提示凯时可靶向改善脑病变血管微循环血流 视神经脑血流 平均血压 凯时可显著改善血流动力学 易玉新 等 中日友好医院学报 2004 18 1 20 22 急性缺血性卒中 将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组 结果显示凯时可显著改善大脑中动脉血流速度 是治疗老年脑梗塞安全有效的药物 对照组 凯时组 凯时有效减少卒中后氧化及炎症损伤 NF B是炎症因子和氧自由基生成的重要调控因子 包翠芳 等 中国脑血管病杂志 2007 4 6 268 272 SD大鼠N 30 与缺血对照组相比p 0 05 实验将30只脑缺血大鼠随机分为假手术组 对照组 凯时低 中 高剂量组 结果发现凯时各剂量组大鼠脑组织NF KB表达于核阳性细胞数均显著低于对照组 提示凯时可有效减少卒中后氧化及炎症损伤 凯时增加红细胞膜流动性 改善微循环 5 氮氧自由基硬脂酸 对照组凯时 10 6mol L 凯时 10 5mol L P 0 05 KazushiTsudaa etal JHypertens1999 17 201 210 实验观察凯时对红细胞膜流动性的作用 发现凯时可显著降低红细胞膜的5 氮氧硬脂酸序参数 增加红细胞膜流动性及变形能力 改善微循环 5 氮氧自由基硬脂酸代表膜表层运动状态 参数值越小 膜流动性越大 凯时显著改善脑组织损伤 冯国清 等 中国现代应用药学杂志 2004 2 6 445 447 凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损 凯时改善NIHSS评分 凯时改善MESSS评分 凯时改善神经功能缺损评分 周伟君 上海医学 2007 30 2 94 96 檀国军 等 河北医科大学学报 2006 27 5 389 390 李保华 中国实用神经疾病杂志 2007 10 5 16 17 与对照组相比 p 0 05 与对照组相比 p 0 01 NIHSS 美国国立卫生研究院卒中量表MESSS 改良爱丁堡 斯堪的那维亚评分 Meta分析显示 凯时有效降低神经功能缺损评分 纳入12篇文献 747名急性缺血性中风患者 比较凯时 常规治疗与常规治疗 加用凯时有效降低神经功能缺损评分 中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心 凯时显著提高日常生活能力 周伟君 上海医学 2007 30 2 94 96 N 115 对照组 将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组 61例 和对照组 54例 发现凯时可显著改善患者生活能力 改善微循环带来整体获益 delZoppoGJ HallenbeckJMAdvancesinthevascularpathophysiologyofischemicstroke ThrombosisResearch 2000 98 73黄如训 等 脑梗死的微循环改变及其治疗 中国神经精神疾病杂志 2004 30 315 316 Ischemicinjurytargetsthemicrovasculature wheretheinflammatoryresponsesareinitiatedandcontributetotissueinjury 电镜下差异显著 凯时2029B10万倍泰德制药 前列地尔20090205210万倍国内某厂家仿品 北京工业大学固体微结构与性能研究所荷兰FEI公司QUANTA600型环境扫描电子显微镜 并非所有脂微球品质均相同 粒径分布差异 凯时脂微球粒径呈正态分布 90 以上在0 122 0 223um符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差2 曼新妥的脂肪乳 粒径分布离散 只有60 符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差56 蓓畅 粒径分布离散 仅有50 符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差300 脂微球技术难度高 凯时2059K 1仿品200902082 2仿品20090701 透射电镜10万倍下观察 凯时能够观察到