5年他汀历程的回顾与启示ppt课件

从HPS到HPS THRIVE 5年他汀历程的回顾与启示 MK 0524A2g 辛伐他汀40mg或依则麦布 辛伐他汀10 40mg Placebo 辛伐他汀40mg或依则麦布 辛伐他汀10 40mg 12to 16 8 4 不能耐受MK 0524A2g的患者 反向滴定到1g HPS2 THRIVE 研究设计TreatingHDLToReduceVascularEventsStudy 非盲活性药物洗脱 MK 0524A 依则麦布 辛伐他汀10 40mgifnon HDL 2 5mmol L 97mg dL 1g MK 0524A 2g 按1 1比例盲法活性药物治疗 4年随访 2300主要血管事件 周 随机化入组3个月随访6个月随访 患者在入组前的12 16周 服用辛伐他汀40mg或依则麦布 辛伐他汀10 40mg DataonfileMSD 入选患者 冠心病 冠心病高危患者 糖尿病 中风 高血压 外周血管疾病 低胆固醇高危患者 老年高危患者 女性高危患者 与HPS研究完全一致 研究假说 辛伐他汀40mg降低LDL C40 的基础上 MK0524A1 2g升高HDL C达20 进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20 3 Patientscouldbeinmorethanonevasculareventcategory Includescoronaryandnoncoronaryrevascularizations 血管事件 主要冠脉事件非致命心梗冠脉死亡中风血管再通 任一主要血管事件 27 riskreductionp 0 000125 riskreductionp 0 000124 riskreductionp 0 000124 riskreductionp 0 0001 辛伐他汀安慰剂更好更好 0 40 60 81 01 21 4 Riskratioand95 CI 2002年HPS研究结果 HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 HPS启示 广泛高危人群的获益不仅是冠心病患者 还有中风 外周血管疾病和糖尿病患者 无论其基线血脂水平如何 都可以从治疗中获益 更低LDL C治疗目标值需要继续探索 从125mg dL到77mg dL 更合适的高危治疗策略起始治疗标准从冠脉事件风险评估到主要血管事件风险评估 Lancet2002 360 7 22 HPS后的他汀临床研究 2002 粥样斑块的影像学研究 干预新的血脂治疗靶位 稳定冠心病患者的治疗策略 特殊患者人群的降脂治疗 2002 2007 HPS后他汀治疗所关注的特殊人群 冠心病和外周血管病糖尿病合并CHD未合并CHD中风病史低胆固醇水平老年女性 AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 MRC BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999 20 725 741 急性冠脉综合症糖尿病合并冠心病终末期肾病患者高血压患者近期中风患者主动脉瓣狭窄动态ECG示心肌缺血 高剂量vs 低剂量他汀 关于急性冠脉综合症的两项研究PROVE IT 阿托伐他汀80mgvs 普伐他汀40mgLDL62mg dlvs 95mg dl复合终点事件 HR0 84 0 74 0 95 ARR3 9 主要源于血管再通发生率的差异 ARR2 5 AtoZ 辛伐他汀80mgvs 辛伐他汀20mgLDL63mg dlvs 77mg dl首要终点无差异 HR0 89 0 76 1 04 支持ACS患者早期强化他汀降脂治疗 辛伐他汀与阿托伐他汀对ACS效益相仿 支持ACS早期强化他汀与PCI并用 A Z和PROVEIT对比分析后的结论 Ataleoftwotrials Circulation 2006 114 281 288 NEnglJMed2005 352 20 8 急性冠脉综合征 应何时开始用药 尽早有无临床效益 有什么时候开始获得临床益处 4 6个月后合理的LDL C目标值 70mg dL hs CRP的价值 2mg L 早期PCI的作用 与强化降脂有协同作用安全性 良好 A Z PROVE IT ATaleofTwotrials 急性冠脉综合征 糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究 其他为亚群分析 均值30mg d 1或2型糖尿病苯氧酸类药物临床试验表示为红色 糖尿病 糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 在4D和VA HIT研究中包括卒中 根据病史 根据病史或血糖 126mg dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究 其他为亚群分析 1或2型糖尿病 血管影像学研究苯氧酸类药物临床试验表示为红色 研究总例数 糖尿病病例数 与安慰剂相比 事件发生率的变化 降脂药物mg d 试验 4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA HIT DAIS FIELD 202 483 586 1 077 202 3 051 1 255 505 769 418 2 131 4 4444 4444 1599 0141 67713 3861 2552 4102 3514189795 辛伐他汀20 40辛伐他汀20 40普伐他汀40普伐他汀40氟氯伐他汀80辛伐他汀40阿托伐他汀20阿托伐他汀10吉非罗齐1 200非诺贝特200非诺贝特200 55 p 002 42 p 001 25 p 05 19 NS 47 p 04 18 p 002 8 NS 18 NS 32 p 004 23 NS 2 NS 糖尿病 近期中风患者 SPARCL研究阿托伐他汀80mg减少缺血性中风的同时可能增加出血性中风危险 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 NEnglJMed2006 355 549 59 中风 特殊人群降脂治疗小结 HPS之后5年的众多血脂研究进一步肯定了以下这些特殊人群降脂治疗的获益 HPS后的他汀临床研究 2002 粥样斑块的影像学研究 干预新的血脂治疗靶位 稳定冠心病患者的治疗策略 特殊患者人群的降脂治疗 2002 2007 COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位 BodenWEetal NEnglJMed 2007 356 Unadjusted MedicaltherapyPCI medicaltherapy No atriskMedicaltherapy1138101795983463840819230PCI1149101395283363741720035 稳定性冠心病 LDL C 100mg dlistheoptimaltargetlevelsetbytheNationalCholesterolEducationProgram NCEP ATPIII TheothertwoLDL CrangesweredefinedpriortorandomizationandwerebasedonNCEPguidelines AdaptedfromMRC BHFHeartProtectionStudyFinalResults PresentedattheEuropeanAtherosclerosisSociety Salzburg Austria July2002 www ctsu ox ac uk ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001 285 2486 2497 0 40 60 81 01 21 4 Riskratioand95 CI SimvastatinPlacebobetterbetter RRR24 P 0 0001 HPS研究高危患者可能存在更低的LDL C目标 30 稳定性冠心病 高剂量vs 低剂量他汀 关于稳定性冠心病的两项研究TNT 阿托伐他汀80mgvs 阿托伐他汀10mgLDL77mg dlvs 101mg dl首要终点HR0 78 0 69 0 89 ARR2 2 总死亡HR 1 0 主要减少的事件 非致命心梗IDEAL 阿托伐他汀80mgvs 辛伐他汀20mgLDL81mg dlvs 104mg dlHR0 89 0 78 1 01 无统计学显著意义 ARR1 1 复合终点HR 0 87 0 77 0 98 ARR3 6 主要源于血管再通减少3 7 TNT和IDEAL研究 稳定性冠心病 告诉我们什么 如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性 在80mg阿托伐他汀的安全性和有效性建立之前 患者和医生需要仔细衡量心血管事件风险降低的获益与非心血管死亡风险增加的不确定性 在我们把稳定性冠心病患者的LDL C治疗目标推进到70mg dL前 我们需要进一步验证它的安全性 BertramPitt NewEnglandjournalofmedicine2005352 1483 1484 总死亡率没有减少是因为阿托伐他汀80mg组较少的心血管死亡获益被非血管死亡的增加抵消了 只留下250 5 个更少的非致死心血管事件的获益 因为很多非致死不良事件不会因为微弱身体受损或不适被记录 所以详细记录所有可能的不良副作用是必须的 而TNT和IDEAL的作者没有提供充分的有关不良反应事件的信息 UffeRavnskovBMJ2006 332 1330 2 稳定性冠心病 高危患者LDL C 100mg dl依据来源于多项流行病学资料和临床研究结果 KeysA ArvanisC BlackburnH Sevencountries amultivariateanalysisofdeathandcoronaryheartdisease Cambridge MA HarvardUniversityPress 1980 381 LawMR WaldNJ ThompsonSG Byhowmuchandhowquicklydoesreductioninserumcholesterolconcentrationlowerriskofischaemicheartdisease BMJ1994 308 367 72 LawMR Loweringheartdiseaseriskwithcholesterolreduction evidencefromobservationalstudiesandclinicaltrials EurHeartJSuppl1999 supplS S3 S8 GrundySM WilhelmsenL RoseG CampbellRWF AssmannG Coronaryheartdiseaseinhigh riskpopulations lessonsfromFinland EurHeartJ1990 11 462 71 People sRepublicofChina UnitedStatesCardiovascularandCardiopulmonaryEpidemiologyResearchGroup AnepidemiologicalstudyofcardiovascularandcardiopulmonarydiseaseriskfactorsinfourpopulationsinthePeople sRepublicofChina baselinereportfromtheP R C U S A CollaborativeStudy Circulation1992 85 1083 96 LawMR ThompsonSG WaldNJ Assessingpossiblehazardsofreducingserumcholesterol BMJ1994 308 373 9 LawMR WaldNJ WuT HackshawA BaileyA Systematicunderestimationofassociationbetweenserumcholesterolconcentrationandischaemicheartdiseaseinobservationalstudies datafromtheBUPAstudy BMJ1994 308 363 6 稳定性冠心病 LDL C 70mg dL 高性价比 费用效应分析不支持高剂量他汀在稳定性冠心病中的应用 支持大剂量他汀使用在ACS人群中有较好的性价比 但是对于稳定性冠心病缺乏明显的证据 HPS费用效用分析证明中等剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比 Lancet2005 365 1779 85 Circulation 2007 115 2398 2409 稳定性冠心病 稳定性冠心病降脂治疗小结 HPS TNT和IDEAL都对稳定性冠心病做了有益的探索 对于稳定性冠心病的降脂治疗 标准剂量的他汀 如辛伐他汀20 40mg 30 40 的LDL C降幅 100mg dL左右的治疗目标是比较合适的 大剂量他汀 如阿托伐他汀80mg 证据需要进一步认定 HPS后的他汀临床研究 2002 2002 2007 粥样斑块的影像学研究 干预新的血脂治疗靶位 稳定冠心病患者的治疗策略 特殊患者人群的降脂治疗 斑块逆转与他汀治疗的关系 Posthoc分析斑块负荷变化与他汀改变HDL C水平关系的新发现 斑块负荷与LDL C和HDL C变化的关系 REVERSAL 502 1455例接受他汀治疗的CAD患者的事后分析 REVERSAL CAMELOT ACTIVATE ASTEROID 18或24个月 CAMELOT 240 ACTIVATE 364 ASTEROID 349 NichollsSJ etal JAMA 2007Feb 297 5 499 508 大于5 的斑块消退见于LDL C降至85mg dl且HDL C升高达7 5 以上的患者 斑块影像研究 如何评估斑块负荷影像学研究的结果斑块影像学结果的临床意义远小于其科研价值 多数斑块影像学研究存在设计缺陷 非对照设计等 斑块影像学研究多数没有同时观察临床事件他汀减少心血管危险的机理主要是稳定斑块而非缩小斑块药物对斑块的不同影响无助于判断药物临床疗效之间是否存在差别 替代指标与临床终点之间的关系并没有肯定地建立 斑块影像研究 斑块降脂治疗研究小结 近年来斑块研究较多 它启示 斑块研究的临床意义小于科学意义 斑块与临床观察终点的联系并没有建立 他汀减少心血管危险的机理主要是稳定斑块而非缩小斑块 冠脉事件的风险与整体冠状动脉粥样硬化有关 与局部斑块的体积改变没有必然联系 HPS后的他汀临床研究 2002 2002 2007 粥样斑块的影像学研究 干预新的血脂治疗靶位 稳定冠心病患者的治疗策略 特殊患者人群的降脂治疗 即使TC正常 低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险 Framingham心脏研究 HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响 受试者年龄为48至83岁之间 CastelliWPetal JAMA 1986 256 2835 2838 40 40 49 50 59 60 200 230 259 200 229 260 HDL胆固醇 mg dL TC mg dL 冠心病的14年发病率 11 24 11 91 12 50 11 91 6 56 4 67 9 05 5 53 4 85 4 15 3 77 2 78 2 06 3 83 10 7 6 6 HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展 黏附分子 单核细胞 内膜 血管腔 内皮细胞 LDL LDL MCP 1 巨噬细胞 细胞因子 泡沫细胞 HDL促进胆固醇逆向转运 被修饰的LDL HDL抑制LDL的氧化 HDL抑制黏附因子的表达 HDL 新干预靶位 促进胆固醇逆转运改善内皮功能抗氧化作用抗炎作用清除毒性磷脂抗血栓和促纤溶作用 HDL具有抗动脉粥样硬化作用 HDL与CHD的关系 大量的临床流行病学研究均发现HDL C与CHD呈负相关HDL C降低往往与高甘油三酯 低脂蛋白酯酶 胰岛素抵抗 小而密LDL并存 而这些因素本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关 在SR BI表达障碍的动物中 HDL C水平升高 而却加速了动脉硬化的形成 人类CETP缺陷往往伴随着HDL C的升高 而冠脉疾病的危险性也增加 ILLUSTRATE研究 CETP抑制剂的挫折未能证明Torcetrapib逆转斑块的设想 NEnglJMed2007 356 InvestigationofLipidLevelManagementUsingCoronaryUltrasoundtoAssessReductionofAtherosclerosisbyCETPInhibitionandHDLElevation N 591 N 597 PAV 随访2年 P NS 0 12 0 19 0 0 0 1 0 2 0 3 Torcetrapib Atovastatin Atovastatin HDL 新干预靶位 PAV PercentageofAthromaVolume斑块体积变化百分比 Torcetrapib组LDL C相对下降20 HDL C升高60 辛伐他汀 主要心血管事件 与HDL胆固醇和既往糖尿病史 辛伐他汀 安慰剂 比率比 95 CI STATIN更好 安慰剂更好 HDL胆固醇和糖尿病 10269 10267 0 9mmol L 糖尿病 288 356 25 9 31 1 无糖尿病 530 708 21 1 29 3 0 9mmol L 糖尿病 313 392 16 8 21 3 无糖尿病 902 1129 18 9 23 2 所有患者 2033 2585 19 8 25 2 24 SE3 降低 2P 0 00001 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 HPS 主要心血管事件与糖尿病类型 糖尿病类型辛伐他汀安慰剂 10269 10267 1型43 13 7 53 17 5 2型558 20 9 695 25 9 无糖尿病1432 19 6 1837 25 2 所有患者2033 19 8 2585 25 2 0 40 60 81 01 21 4 比率比 95 CISTATIN更好安慰剂更好 24 SE3降低 2P 0 00001 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2003 361 2005 2016 FATS与HATS研究 HPS2的研究依据烟酸与他汀合用的治疗益处 促进ApoA I的合成 4S ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy HPS HeartProtectionStudy ASCOT Anglo ScandinavianCardiacOutcomesTrial lipid loweringarm PPP PravastatinPoolingProjects pooleddatafromWOSCOPS CARDS CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy HATS HDLAtherosclerosisTreatmentStudy FATS FamilialAtherosclerosisTreatmentStudy RRR relativeriskreductionAdaptedfromChapmanJ EurHeartJ 2005 7 supplF F56 F62 RRR 心血管事件 90 80 50 40 20 10 0 30 60 70 4S HPS ASCOT PPP CARDS 单用他汀 60 80 remainingrisk 20 40 riskreduction 100 HDL 新干预靶位 他汀类药物 大约升高HDL C5 10 无量效关系 与LDL C降低间无相关性 似乎存在 降LDL C差则升HDL C明显 阿托伐他汀低剂量升HDL C 大剂量时降低HDL C 烟酸的作用机制 肝脏 循环 HDL 血清VLDL使LDL分解减少 血清LDL C VLDL 肝脏产生VLDL和apoB减少 VLDL分泌 ApoB 肝细胞 全身循环 动员FFA TG合成 VLDL 烟酸升高HDL