meta分析过程..PPT课件

Meta分析 1 一 系统评价与Meta分析的定义 1 系统评价 systematicreview 针对某一具体临床问题 系统 全面的收集全世界所有已发表或未发表的的临床研究 采用统一 科学的评价标准 临床流行病学的原则和方法 进行严格的质量评价 筛选出合格的研究 用统计学方法进行定量 meta分析 的综合 或用描述性方法进行定性的综合 得出可靠的结论 并随着新的临床研究结果的出现及时作出更新 本身是一种研究的方法学 2 Meta分析 Metaanalysis 一种对单独的研究结果进行统计分析的方法 对研究间差异的来源进行检验 并对具有足够相似性的结果进行定量合成 本质就是一种统计学方法 2 系统评价的基本步骤 3 Meta分析的原理和基本思想 在用样本信息推断总体参数时 是存在抽样误差的 并且抽样误差的大小与样本量的大小有关 样本量较大时抽样误差较小 Meta分析合并资料后 样本增大 把握度提高 可以防止由于样本太小带来的偏差 4 Meta分析目的 1 增大检验效能 综合多个同类研究的结果 总样本量增大 2 改善对效应量的估计 增加精确性 多个同类研究的结果可能在程度和方向上存在差异 有时甚至得到相互矛盾的结论 用Meta分析的综合结果可以估计各个研究效应量的平均水平 3 解决单个研究的矛盾 评价结果的一致性 4 探讨单个研究未阐明的某些问题 发现既往研究存在的缺陷 以及提出新的设想 5 Meta分析计算的主要步骤 1 计算每个研究的效应量及方差2 计算合并效应量3 合并效应量的检验及可信区间4 异质性检验5 发表偏倚检验6 敏感性分析 6 1 单个研究的效应量 效应量 effectsize ES 常被定义为临床上有意义的差值或观察指标的改变量 目前较为成熟的Meta分析方法只能处理两类数据类型的资料 即两组比较的二分类变量资料和定量变量资料 1 计数资料的效应量比值比 OR oddsratio 相对危险度 RR relativerisk 率差 RD ratedifference 2 计量资料的效应量加权均数差 WMD 标准化均数差 SMD 7 计数资料中的数据通常以两组发生事件数和未发生事件数来表示 根据这些数据可以计算出RR OR或RD 1 计数资料的效应量 8 9 10 11 2 计量资料的效应量 定量资料整理的基本格式 12 13 对同一治疗效应采用不同的测量方法或单位 如测定疼痛采用不同的量表测量 14 2 计算合并效应量 合并效应量实际上是多个原始研究效应量的加权平均值 一般可分两步进行估计 首先逐一计算每个研究的效应量 OR RR ARR等 及其95 可信区间 然后根据资料类型与异质性检验的结果 选择合适统计分析模型 估计合并效应量及其统计推断 15 不同研究设计类型的meta分析合并效应量 注 红色为最佳效应量 16 固定效应模型的计算 17 随机效应模型 目前 随机效应模型多采用D L法 Dersimonian Laird法 该法不仅可用于分类变量 也适用于数值变量 D L法主要是对权重W进行校正 即将各式中的Wi按下式进行计算 18 固定效应模型和随机效应模型区别在于加权的方式不同 固定效应模型以每个研究内方差的倒数作为权重 而随机效应模型是以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重 调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重 而样本量较小的研究则给予较大的权重 可以部分消除异质性的影响 通常小样本资料往往质量较差 偏倚较大 而大样本资料往往质量较好 偏倚较小 因此 经随机效应模型处理的结果 可能削弱了质量好的大样本信息 增大了质量差的小样本信息 故应谨慎使用随机效应模型 对其结论也应当较为委婉 19 Meta 分析图 森林图 解读 1 一条短横线 代表一个试验结果的可信区间 CI 越短结果越精确 越肯定 提示样本较大2 短横线中间的方块 是统计量值的位置 其大小代表权重大小及样本大小3 中线 二分类资料代表OR RR 1连续性资料代表WMD SMD 0 20 4 最下方的棱型符号代表合并所有试验的综合结果5 短横线 棱型符号与中线的关系 1 接触或相交 差异无统计学意义 2 短横线在中线左边 对不利结局示有效 对有利结局则相反 3 短横线在中线右边 对有利结局示有效 对不利结局则相反 21 meta 分析中的森林图 Forestplot Comparison outcome studyID eventrates effectsizeand95 CI weight model effectscale pooledeffect 22 23 3 异质性检验 异质性检验 testsforheterogeneity 用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性 检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 任何研究间的变异都可称为异质性 异质性产生的原因独立研究的设计不同 随机 盲法 样本大小进行试验的条件不同研究对象的不同 纳入与排除标准 暴露及结局变量的定义与测量方法的不同协变量的存在等 24 异质性的种类 异质性的种类 方法学异质性 临床异质性 统计学异质性方法学异质性研究的类型RCTvs非随机对照研究 不同质量的研究 如盲法的应用和分配隐藏的不同 或者由于试验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异 与方法学相关的异质性显示了研究间存在一定程度的偏倚 25 临床异质性观察对象年龄 性别 人种 疾病程度 病程长短干预措施剂量 给药途径 疗程 结果测量指标量度 测量时间 测量方法 如临床异质性影响到结局指标 研究不能合并 异质性的种类 26 统计学异质性 statisticalheterogeneity 不同研究间疗效之间的变异 它是研究间临床和方法学上多样性的直接结果 异质性的种类 27 异质性检验方法 Q检验 Q检验 如果各个研究间的效应量的分布是同质的 则效应间的变异不会大于由于各研究抽样误差引起的变异 假设真正的效应是一致的 但是由于抽样误差造成实际结果不一致 这时仍可以认为研究间效应是同质的 H0 各纳入研究的效应指标均相等 H1 各纳入研究的效应指标均不等或不全相等 检验水准 一般为0 10P 0 10 多个研究具有同质性 P 0 10 多个研究不具有同质性 28 统计量Q的计算 Wi为每个研究的权重 第i个研究的权重Wi按下式计算 Q 2 df k 1 29 异质性检验方法 I2 30 根据异质性检验结果 选择模型的类型 无异质性 选用固定效应模型估计合并效应量 有异质性 找出混杂因素进行校正或选用随机效应模型估计合并效应量 若异质性过大 特别在效应方向上极其不一致 则应放弃进行Meta分析 只对结果进行一般性的统计描述 异质性资料的处理方法 31 Meta分析中异质性资料处理的方法 32 亚组分析 从临床异质性和方法学异质性的角度探讨异质性的来源 解决同质性研究才能合并效应量的问题 按不同年龄 性别 病情严重程度 设计方案 参加人群特征 治疗时间 随访时间等分成亚组 进行亚组分析 故亚组分析是将所有纳入分析的数据分成更小的单元 以便在各亚组内能进行比较 在同一个系统评价中不提倡使用太多的亚组分析 应事先在计划书中确定那些因素可能造成异质性而将进行亚组分析 33 34 在进行亚组分析及meta回归分析注意事项 1 应确保纳入足够的研究 在进行meta回归时应至少有10个研究 且Meta回归模型中每一个影响因素都必须是每一项纳入研究中都提供的 如只有部分原始文献有 此时勉强做Meta回归是不恰当的 2 在计划书中提前定义亚组特征及协变量 这样可以减少虚假结果的可能性 3 选择少量的分组特征 如果分组过多或协变量过多 会增加 类错误发生的概率 4 应确保分析的每一个特征符合科学原则 如果无实际意义的变量有统计学差异时会产生错误的结论 因此研究特征或协变量的选择应基于生物学及临床的科学性 5 并不是所有对效应量有影响的特征都能被识别 6 应仔细分析特征或协变量间是否有交互效应或潜在的关联性 35 4 合并效应量的检验 用假设检验 hypothesistest 的方法检验多个独立研究的总效应量 效应尺度 是否具有统计学意义 其原理与常规的假设检验完全相同 两种方法 u检验 Z检验 卡方检验 Chi squaretest 36 根据Z或 u 值或卡方值得到该统计量下概率 P 值 若P 0 05 多个研究的合并效应量有统计学意义 若P 0 05 多个研究的合并效应量没有统计学意义 37 在Meta分析中 常用可信区间进行假设检验 95 的可信区间与为0 05的假设检验等价 此外 森林图即是根据各个独立研究的95 可信区间及合并效应量的95 可信区间绘制的 38 OR与RR的可信区间 若选择OR或RR为合并统计量时 其95 的可信区间与假设检验的关系如下 若其95 CI包含了1 等价于P 0 05 即合并统计量无统计学意义 若其95 CI的上下限均大于1或均小于1 等价于P 0 05 即合并效应量有统计学意义 39 WMD和SMD的可信区间 若选择WMD和SMD为合并统计量时 其95 CI与假设检验的关系如下 若其95 CI包含了0 等价于P 0 05 即合并统计量无统计学意义 若其95 CI的上下限均大于0或均小于0 等价于P 0 05 即合并效应量有统计学意义 40 5 检验发表偏倚 漏斗图及用途 对处理效应的估计 其准确性是随样本含量的增加而增加 小样本研究的效应估计值分布于图的底部 其分布范围较宽 大样本研究的效应估计值分布范围较窄 当没有发表偏倚时 其图形呈对称的倒漏斗状 故称之为 漏斗图 漏斗图主要用于观察某个系统评价或meta分析结果是否存在偏倚 如发表偏倚或其它偏倚 如果资料存在偏倚 会出现不对称的漏斗图 不对称越明显 偏倚程度也就越大 漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关 但也可能存在其它原因 比如异质性 效应量的选择 测量精度的选择等 41 漏斗图 funnelplots 最初是用每个研究的处理效应估计值为x轴 样本含量的大小为y轴的简单散点图 在Revman软件中 漏斗图是采用OR或RR对数值 logor或logrr 为横坐标 OR或RR对数值标准误的倒数1 se logrr 为纵坐标绘制的 然后 以真数标明横坐标的标尺 而以se logrr 标明纵坐标的标尺 Funnel的对称与否没有正式的定义 Revman5 2中也没有提供任何检验的方法 只是通过视觉的观察 判断结果在不同的观察者之间往往存在差异 Stata可以提供egger和begg两种方法检验 42 敏感性分析 了解结果的稳定性和可靠性 敏感性分析只有纳入可能低质量文献时才作 请先保证纳入文献的质量 敏感性分析的主要方式有 改变纳入标准 特别是尚有争议的研究 排除低质量的研究 采用不同统计方法 模型分析同一资料等 例如在排除某个低质量研究后 重新估计合并效应量 并与未排除前的Meta分析结果进行比较 探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性 若排除后结果未发生大的变化 说明敏感性低 结果较为稳健可信 相反 若排除后得到差别较大甚至截然相反结论 说明敏感性较高 结果的稳健性较低 在解释结果和下结论的时候应非常慎重 提示存在与干预措施效果相关的 重要的 潜在的偏倚因素 需进一步明确争议的来源 6 敏感性分析 sensitivityanalysis 43 实例分析 44 Meta分析常用软件 ReviewManager Revman 国际Cochrane系统评价的标准化专用软件http tech cochrane org revman downloadStata 45 应用revman进行分类变量的实例分析 实例一 七个阿司匹林 aspirin 预防心肌梗死 MI 后死亡的研究资料 46 一 建立新项目 启动revman5 2 5软件后 在工具栏中单击图标新建一个项目 出现 newreviewwizard 对话框 单击 next 图标 出现 typeofreview newreviewwizard 对话框 选择系统评价的类型 interventionreview 进入下一步 47 在 title newreviewwizard 对话框中 按以下步骤逐步输入 在 title 信息框中输入研究的名称 如本例输入 aspirinformyocardialinfarction 在 stage 三个圆钮中选择 可选择 fullreview 点击 finish 完成项目建立 48 49 二 添加研究 定义单个研究的名称 1 展开左侧树型目录studiesandreferences referencestostudies includedstudies 2 点击右键 选中 addstudy 按钮后 出现如图的 newstudywizard 对话框 3 在 newstudywizard 对话框中 studyid 信息框中输入纳入分析的每一个研究名称及发表的年份 可省略 然后按 finish 每一次操作只能输入一个研究名称 如fleissjl的资料 共有七个纳入分析的研究 故需要重复该操作七次 50 51 三 建立数据表格 1 定义比较组别的名称选中 dataandanalysis 分支 单击右键 按 addcomparison 按钮后 系统产生 newcomparisonswizard 对话框 如图所示 在其 name 信息框中定义此次分析的名称 如 aspirinvsplacebo 进入下一步 出现三个选择项 我们直接点击 finish 退出 52 53 2 定义结局变量的类型展开 dataandanalysis 分支 选择其下级分支 1aspirinvsplacebo 再单击右键 点击 addoutcome 出现 newoutcomewizard 对话框 如图所示 在 newoutcomewizard 对话框中 需要使用者确定分析的数据类型 本例选择 dichotomous 分类资料 进入下一步 54 55 3 定义分析参数在选择 dichotomous 分类资料 进入下一步后 用户可以在 name 信息框中定义一个结局指标的名称 如 mortality 还可以在 grouplabels 信息框中定义需要比较的两组名称 默认名称为 experimental 和 control 如图 点击进入下一步 出现meta分析方法 statisticalmethod 分析模型 analysismodel 效应量 effectmeasure 选项 如图所示 用户此时可以先按默认的选项 直接点击 finish 完成数据表格的建立 56 57 58 4 定义亚组分析用鼠标单击用户在上一步定义的分析结果名称 本例单击 1 1mortality 后 点击右键 此时系统出现 addsubgroup 选项 若用户不用亚组分析 可选择 addstudydata 进入下一步 59 四 输入分析数据 当上一步点击 addstudydata 后 将出现 newstudydatawizard 对话框 如图所示 用户可每次选定一个需要分析的研究名称 然后重复上一步 逐一将纳入分析的各研究名称添加到数据表中 也可全部按shift全部选定 再进行数据录入 最后 将出现数据输入对话框 如图所示 60 61 5 数据的分析与表达 当用户输入完数据的瞬间 revman5 2 5数据分析实际上已经结束 图所示界面即是数据输入界面 同时也是分析结果的概括显示窗口 此时用户可按住滚动条查看分析结果 包括最终的效应量及其95 可信区间 异质性检验结果等 此外 我们可以注意到此时的界面已经是三块 最右侧显示的是部分森林图 我们可以通过拉动图下方的图标 进行森林图显示比例的调整 最后可以点击界面右上角的按钮 第一个图标表示继续增加研究 此处已不需要 第二个图标表示切换效应量 第三个图标表示切换固定效应模型和随机效应模型 第四个图标表示完整显示森林图 第五个则是完整显示漏斗图 分别见图 62 63 64 6 Meta分析的结果 在图中 详细显示了Meta分析的以下内容 1 纳入分析的数据和权重 weight 2 可信区间 CI 的图示 3 Meta分析的固定效应模型 fixedeffectmodel 或随机效应模型 randomeffectmodel 的各项指标 各个独立研究的比值比OR及95 CI 异质性检验 testforheterogeneity 卡方值和p值 该例 2 9 55 p 0 13 I2 40 合并效应量OR合并 total 该例OR合并 0 90 OR合并的95 可信区间 该例OR合并95 ci 0 84 0 96 合并效应的检验 testforoveralleffect Z值和p值 该例Z 3 29 p 0 001 65 实例二 13个BCG疫苗预防结核病的临床试验 66 前述步骤相同 得到森林图如下 67 异质性检验可知 P 0 00001 I2 92 即该13个临床试验间存在较大的异质性 采用随机效应模型进行效应量的合并 作者采用Meta回归分析可能的异质性来源 如发表年代 不同的分配方式及实施研究地区的地理纬度等 发现地理纬度能够解释66 的异质性 据此进行亚组分析 68 亚组分析 前述步骤相同 在 定义亚组分析 时 用鼠标右键在上一步定义的结局指标名称 本例在 1 2mortality亚组分析 点击右键 选择 addsubgroup 系统弹出 newsubwaywizard 对话框 在 name 栏输入第一个亚组的名称 赤道组 再点击 next 后 选择 addanothersubgroupforthesameoutcome 添加第二个亚组 如此依次添加下一个亚组 69 70 71 72 73 应用revman进行连续型变量的实例分析 例 有关短程小剂量泼尼松和安慰剂治疗类风湿性关节炎的7个临床随机对照试验 观察类风湿性关节炎患者的关节压痛指数 74 一 建立新项目 启动revman5 2 5软件后 在工具栏中单击图标新建一个项目 出现 newreviewwizard 对话框 单击 next 图标 出现 typeofreview newreviewwizard 对话框 选择系统评价的类型 interventionreview 进入下一步 在 title newreviewwizard 对话框中 输入研究的名称 完成项目的建立 二 添加研究 定义单个研究的名称 1 展开左侧树型目录studiesandreferences referencestostudies includedstudies 2 点击右键 选中 addstudy 按钮后 出现如图的 newstudywizard 对话框 3 在 newstudywizard 对话框中 studyid 信息框中输入纳入分析的每一个研究名称及发表的年份 可省略 然后按 finish 每一次操作只能输入一个研究名称 75 三 建立数据表格 1 定义比较研究的名称 选中 dataandanalysis 分支 单击右键 按 addcomparison 按钮后 系统产生 newcomparisonswizard 对话框 如图所示 在其 name 信息框中定义此次分析的名称 如 泼尼松vs安慰剂 进入下一步 出现三个选择项 我们直接点击 finish 退出 2 定义变量类型 展开 dataandanalysis 分支 选择其下级分支 1泼尼松vs安慰剂 再单击右键 点击 addoutcome 出现 newoutcomewizard 对话框 如图所示 在 newoutcomewizard 对话框中 需要使用者确定分析的数据类型 本例选择 continuous 连续型资料 进入下一步 76 77 3 定义分析参数在选择 continuous 进入下一步后 用户可以在 name 信息框中定义一个结局指标的名称 也可以选择不填写 还可以在 grouplabels 信息框中定义需要比较的两组名称 默认名称为 experimental 和 control 如图 点击进入下一步 出现meta分析方法 statisticalmethod 分析模型 analysismodel 效应量 effectmeasure 选项 如图所示 用户此时可以先按默认的选项 直接点击 finish 完成数据表格的建立 78 四 输入分析数据 右键在上一步定义的分析结果名称 如果上一步为填写 则默认为 newoutcome 选择 addstudydata 后 将出现 newstudydatawizard 对话框 将纳入分析的各研究名称添加到数据表中 79 Stata简介 一 stata工作窗口介绍stata的默认启动界面主要是由五个窗口构成 1 命令窗口 command 位于界面正下方 用于键入需要执行的命令 回车后即开始执行 提示 stata命令严格区分大小写 而且必须是英文符号 2 结果输出窗口 results 位于界面正上方 显示命令窗口中命令的执行结果 3 命令回顾窗口 review 位于界面左边 此窗口自动记录stata运行后所执行的命令 单击某个命令会显示在命令窗口 双击则自动执行 4 变量窗口 variables 位于右上方 所列为当前数据集的变量 可以对变量进行删减 5 变量属性窗口 properties 位于右下方 可以对变量的属性进行修改 80 81 二 stata中meta分析命令的安装 正版的stata软件安装后并无meta分析的相关命令 需要安装加载meta分析模块 运行stata后 在命令窗口键入下列命令 netfromhttp www stata 82 应用stata进行分类变量的实例分析 实例一 七个阿司匹林 aspirin 预防心肌梗死 MI 后死亡的研究资料 83 第一步 录入数据 在stata命令窗口输入edit或在工具栏中单击DataEditor或依次点击菜单栏data dataeditor 即可进入stata的数据编辑器 按列输入数据 数据编辑器右下方的属性窗口更改变量名称等属性 其中study表示纳入研究的年份 year表示年份 death1表示阿司匹林组的死亡人数 live1表示阿司匹林组的存活人数 death2表示安慰剂组的死亡人数 live2表示安慰剂组的存活人数 84 85 第二步 进行meta分析 主要命令行格式为 metan试验组发生事件数试验组未发生事件数对照组发生事件数对照组未发生事件数本例stata命令如下 metandeath1live1death2live2 orfixedlabel namevar study yearvar year xlab 0 4 2 texts 150 nowt其中 or表示合并比值比 不写则默认为合并相对危险度rr fixed指定固定效应模型 为默认选项 选择random则指定随机效应模型 label namevar study yearvar year 是指定每个研究的标签 xlab 指定x轴刻度 texts 指定字体大小 nowt不显示森林图的权重百分比 86 87 88 第三步 检验发表偏倚 stata命令如下 generatelogor log ES generateselogor selogESmetabias6logorselogor graph begg或egger Begg s检验 一般情况下方差与样本量成反比 Begg秩相关检验也是检验效应和样本量的相关性 若Z 1 96 P0 05 则表示没有报告偏倚 Egger s检验 egger线性回归法以标准化的效应量为因变量 以效应估计量的精确性为自变量建立线性回归方程 如果回归方程的截距等于0 即假设检验P 0 05则认为不存在发表偏倚 89 90 91 Begg s检验主要看Z 1 50 P 0 133 0 05 表明没有发表偏倚 Egger s检验主要看bias的t 0 82 P 0 449 0 05 且bias的95 的可信区间中包含0 表明没有发表偏倚 92 应用stata进行连续型变量的实例分析 例 有关短程小剂量泼尼松和安慰剂治疗类风湿性关节炎的7个临床随机对照试验 观察类风湿性关节炎患者的关节压痛指数 93 第一步 录入数据 其中study表示纳入的研究 year表示年份 n1 n2分别表示试验组 对照组的样本含量 mean1 mean2分别表示试验组 对照组的均数 sd1 sd2分别表示试验组 对照组的标准差 94 第二步 进行meta分析 主要命令行格式为 metan试验组的样本量均数标准差对照组的样本量均数标准差本例stata命令如下 metann1mean1sd1n2mean2sd2 randomlabel namevar study yearvar year 其中 random指定随机效应模型 Nostandard合并非标化均数之差 否则默认为标准化均数之差 本例选用默认 label namevar study yearvar year 是指定每个研究的标签 95 96 97 第三步 检验发表偏倚 stata命令如下 metabias6 ES seES graph begg或egger 98 99 100 Stata实现亚组分析 例 BCG预防肺结核 101 亚组分析无单独的命令 而是作为一个by var 选择项来完成的 var为进行亚组分析的变量 首先根据纬度将13个研究分为3个亚组 分别为赤道组 23 5 中纬度组 23 5 40 高纬度组 40 具体语句如下 metandeath1live1death2live2 rrfixedlabel namevar study by latigrp 结果中分别按照每个亚组计算合并效应值并进行检验 同时按3个亚组计算异质性 由结果可知 分组后高纬度组及赤道组仍存在较高的异质性 102 103 104 stata中用metareg命令来实现meta回归分析 metaregdepvar indepvars if in wsse varname options其中depvar为因变量 indepvars 为自变量 在不填写自变量时计算结果与随机效应模型结果相同 wsse varname 为必选项 wsse指within studystandarderror 即研究内标准误 若选用RR为效应量 因变量为log RR wsse选用selog RR Stata进行Meta回归分析 105 以13个BCG预防结核病的临床试验中地理纬度和发表年代为例 分析两者对异质性的影响 首先 生成效应量的对数值及其标准误