新型的抗血小板药物PPT课件.ppt

从氯吡格雷到替格瑞洛 阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率 但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物 氯吡格雷的活化 CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶 氯吡格雷 药效动力学特性 活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合 使血小板永久失活口服后2小时起效 连续用药3 7天达稳态 聚集率抑制40 60 停药5天恢复女性作用弱于男性 肾功能障碍病人作用减弱 背景冠心病合并慢性肾病的患病率为24 8 氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加 氯吡格雷治疗冠心病合并慢性肾病的系统评价 张丽 翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933 合并CKD3期主要终点事件发生情况 张丽 翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933 合并CKD3期出血的发生情况 张丽 翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933 结论 氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者 对于CKD及亚组CKD1 2期的Meta分析结果表明 尽管治疗组增加了出血的发生率 但是治疗组的心血管死亡 心肌梗死 脑卒中的终点事件发生率的降低 对临床治疗方案有参考价值 临床医生可在密切监控出血风险情况下 采用氯吡格雷治疗的方案 以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高 且出血风险也大大提高 治疗上弊大与利 临床上没有使用的意义 不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生 氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者有必要进行亚组分期 以避免CKD3期患者误用 张丽 翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933 氯吡格雷 药物基因组学 CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低 活性代谢物减少 抗血小板活性降低慢代谢者 中间代谢者 快代谢者 超快代谢者 我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比 CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14 的人群属CYP2C19慢代谢者 这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢 CYP2C19 11 CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分 MegaJLetal NEngJMed2009 360onlinejournal 2009年初法国Mega率领的研究小组 在不同CYP2C19基因型ACS患者中 观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升 心梗 卒中 心血管死亡 支架血栓形成 2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性重要警示 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物 发挥抗血小板疗效 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者 体内活性代谢物生成减少 抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者 常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型在是可以检测的 检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者 可考虑调整治疗策略 2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告 对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月推荐意见 替格瑞洛新的口服抗血小板药物环戊基三唑嘧啶类 CPTPs 欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请美国于2011年7月CFDA于2012年11月22日 欧洲 替格瑞洛 多项国内外指南 类推荐 2010ESC EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4 美国 2011AHA ACCF二级预防指南72011ACCF AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF AHASTEMI指南11 中国 2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6 加拿大 2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南12 1 WijnsW etal EuropeanHeartJournal 2010 31 2501 2555 2 HammCW etal EurHeartJ 2011Dec 32 23 2999 3054 3 EuropeanHeartJournaldoi 10 1093 eurheartj ehs092 Epubaheadofprint 4 StegPG etal EuropeanHeartJournaldoi 10 1093 eurheartj ehs215 5 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组 中华心血管病杂志 2012 40 4 271 2776 中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012 40 5 353 3677 SmithSCJr etal Circulation 2011Nov29 124 22 2458 2473 8 LevineGL etal JAmCollCardiol 2011 58 2550 2583 9 GuyattGH etal CHEST 2012 141 7S 47S 10 JneidH etal Circulation 2012 126 00 00 DOI 10 1161 CIR 0b013e318256f1e0 11 OGaraPT etal Circulation publishedonlineDecember17 2012 12 BellAD etal CanJCardiol 2011May Jun 27SupplA S1 S59 18 回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK PD 替格瑞洛 新型抗血小板药物 激活的血小板是ACS中血栓形成的核心 血小板经过3个步骤 促使血栓形成粘附激活聚集 粘附的血小板被激活 激活的血小板不断聚集 在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物 2 1 3 VorchheimerDA etal MayoClinProc 2006 81 59 68 DaviesMJ Heart 2000 83 361 366 在激活及血凝块形成过程中 血小板形态的改变 KuwaharaM etal ArteriosclerThrombVascBiol 2002 22 329 334 流动的圆盘状血小板 滚动的球形血小板 半球状血小板 血凝块形成 摊开的血小板 血小板激活 释放ADP AngiolilloDJ4 411 414 CV 1207 Br 0223有效期至2013年7月 StoreyRFCurrPharmDes2006 12 1255 1259 血小板抑制剂的靶点 GP 糖蛋白 PAR 蛋白酶激活受体 TP 血栓素A2 前列腺素H2 P2Y12受体的抑制 氯吡格雷 GurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 Plavix packageinsert Bridgewater NJ Bristol MyersSquibb SanofiPharmaceuticalsPartnership 2010 Plavix Summaryofproductcharacteristics Paris France SanofiPharmaBristol MyersSquibbSNC 2010 aIPA数据来自ONSET OFFSET研究 S N O Cl OCH3 N HS COOH O Cl OCH3 CV 1207 Br 0223有效期至2013年7月 氯吡格雷的潜在局限性 中度的总体PD血小板抑制水平平均IPA 55 人群中的高度变异性反应14 的患者血小板抑制水平极低抗血小板作用起效缓慢急性期需要300 600mg的负荷剂量 AdaptedfromKauziM etal DrugMetabDispos 2010 38 92 99 GurbelPA etal JInvCardiol 2009 172 175 遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性 对于P2Y12拮抗剂 我们还可以做什么 增加IPA水平 减少变异性 加速起效时间 图例说明 无真实数据 氯吡格雷 tmax 4 6小时 替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂 CPTP 替格瑞洛 直接起效的P2Y12受体拮抗剂直接起效 无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂给药间期体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比 血小板抑制作用更为强效 一致 ADP 二磷酸腺苷vanGiezenJJetal JThrombHaemost2009 7 1556 1565 替格瑞洛与P2Y12受体结合 AdaptedfromSchomigA NEnglJMed 2009 361 1108 1111 替格瑞洛 无需代谢激活以形成活性药物 氯吡格雷 前药 需要代谢以形成活性药物 CYP 依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19 CYP 依赖氧化CYP2C19CYP3A4 5CYP2B6 活性复合物中间代谢产物前药 替格瑞洛 氯吡格雷 结合 P2Y12 替格瑞洛 无需肝脏代谢激活 血小板 临床药理学 替格瑞洛和氯吡格雷 GurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010 PLAVIX packageinsert Bridgewater NJ Bristol MyersSquibb SanofiPharmaceuticalsPartnership 2010 血小板聚集抑制 起效 替格瑞洛 n 54 氯吡格雷 n 50 安慰剂 n 12 时间 小时 血小板聚集抑制 P 0 0001替格瑞洛vs氯吡格雷 负荷剂量 替格瑞洛在稳定性CAD患者180mg的负荷剂量氯吡格雷在稳定性CAD患者中600mg的负荷剂量 AdaptedfromGurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 维持剂量 T 血小板聚集抑制 失效 AdaptedfromGurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 P 0 0001 P 0 005 P 0 05 替格瑞洛vs氯吡格雷 0 8 24 48 72 120 168 240 替格瑞洛 氯吡格雷 安慰剂 血小板聚集抑制率 末次维持剂量 时间 小时 安慰剂 n 12 替格瑞洛 n 54 氯吡格雷 n 50 替格瑞洛给药方案1 2 1 BRILINTACoreDataSheet 20102 替格瑞洛片中文说明书 2012 替格瑞洛 替格瑞洛 34 35 Table1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS IPA inhibitionofplateletaggregation 倍林达 药品信息综述 2010年ESC EACTS心肌血运重建指南对于行血运重建治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐 EurHeartJ 2010 31 2501 2555 doi 10 1093 eurheartj ehq277 37 2011年ESCNSTE ACS指南对于口服抗血小板药物的推荐 HammCW etal EurHeartJ 2011Dec 32 23 2999 3054 2011年AHA ACCF二级预防指南对于行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐 SmithSCJr etal Circulation 2011Nov29 124 22 2458 73 2011年ACCF AHA SCAIPCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐 LevineGL etal JAmCollCardiol 2011 58 2550 2583 40 NEW 2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口服抗血小板药物的推荐 BellAD etal CanJCardiol 2011May Jun 27SupplA S1 S59 41 NEW 2012年ACCP指南推荐替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板药物的推荐 对于未行PCI治疗的ACS患者 指南建议替格瑞洛90mgbid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg d加低剂量阿司匹林 等级2B 对于行PCI且置入支架的ACS患者 指南建议替格瑞洛90mgbid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg d加低剂量阿司匹林 等级2B 1 GuyattGH etal CHEST 2012 141 7S 47S 2 GuyattGH etal CHEST 2012 141 53S 70S 42 2012年ESC心血管疾病预防指南对ACS后的二级预防中口服抗血小板药物的推荐 PerkJ etal EurHeartJ 2012May3 Epubah