Alagille 综合征

.,Alagille综合征,董金容,.,概述,具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因之一，为常染色体显性遗传病。该综合征在1969年由Alagille等首次报道，并于1975年得到进一步阐述，国外报道该病发病率约为1/70000,国内近年才开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。,.,概述,曾有多种命名，综合征性小叶间胆管缺乏最常见，由于以上命名均不能反映Alagille综合征的全貌，尤其部分病例甚至可不存在小叶间胆管的缺乏，因此目前Alagille综合征这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。,.,分子遗传学进展,目前已找到该综合征的两个易感基因JAG1基因和Notch2基因。JAG1基因和Notch2基因的编码产物参与同一条信号通路-Notch信号途径，该途径是一条在多种细胞的特化(specification)中起关键作用的传导细胞间相互作用信号的途径，由Notch、Notch配体即DSL（DeltaSerrate-Lag-2)蛋白和CSL(CBF1-Su-Lag-1，一类DNA结合蛋白)等组成，此途径介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号，对细胞的分化、增殖和凋亡起着非常重要的调节作用。,.,分子遗传学进展,95左右的Alagille综合征因位于染色体20p12的JAG1基因突变引起。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。但JAG1基因突变所致AGS临床表现变异性：携带同一突变的个体间表型可差异很大，从严重影响生命的多系统异常到仅有Alagille综合征的一项或两项轻微表现。国外报道患儿父（母）最多的是无症状的心脏杂音或（和）角膜后胚胎环。因此，类似疾病的家族史对先征者的诊断意义不大。基因型与表现型的相关性到目前为止还未被发现。,.,分子遗传学进展,少部分Alagille综合征可能因Notch受体的突变引起。Notch2基因是人4个Notch(Notchl-4)基因之一，该基因定位于lp11-p13。一例突变为第33外显子的剪接受体突变，另一例突变为发生于第8外显子的错义突变。目前对这两个Notch2基因突变的具体致病机制还不是十分清楚，但可以肯定的是两种突变均会影响Notch信号途径的正常信号转导而引起相应组织或器官的发育缺陷或异常。,.,发病机制,.,临床表现,研究发现该病是我国儿童胆汁淤积的重要原因,可累及身体多个脏器，肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病最常见的临床表现。,.,主要表现（1）,肝脏表现黄疸常常表现为不同程度的胆汁淤积，致胆汁淤积性慢性肝病，多数在婴儿早期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。瘙痒Alagille综合征的突出表现，3个月左右出现周身皮肤瘙痒，当属所有胆汁淤积症中最严重，往往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。,.,主要表现（1）,肝脏表现肝脾肿大可见于绝大多数患儿，脾肿大开始时少见，但随着病情进展，可见于约70%的患者。高脂血症胆汁淤积所致，该病可有严重的高脂血症，严重者可见多发性黄瘤。凝血功能障碍继发于维生素K缺乏肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。,.,主要表现（2）,心脏表现该病第二常见主要体征，以周围性肺动脉狭窄最常见。心脏杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起的，外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，文献报道病人中85%-95%可见心血管异常（法洛四联症、房间隔缺损、室间隔缺损等）。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。,.,主要表现（3）,骨骼表现Alagille综合征患儿可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨，特征性表现见于约33%-87%患儿。骨骼异常通常不表现出现临床症状，可在X线检查时发现。,.,.,主要表现（4）,眼部表现很少出现临床症状眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等，角膜后胚胎环（即凸出中心位的Schwalbes环，常在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处）是最具有特征性的眼部改变。可见于56%-95%的患者，但815的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价值有限。,.,角膜缘后胚胎环,.,主要表现（5）,面部表现前额突出，眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍型鼻并前端肥大等。可能早在婴儿期已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随着年龄增长，其他各项特征渐突出。头部侧面观则显扁平，耳部突出。,.,.,.,次要表现,其他表现主要涉及肾脏、胰腺、气管或支气管、空回肠和脑血管等的一些异常。也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。,.,实验室检查,1.血象检查发生肝硬化的晚期患儿血细胞计数可显示中性粒细胞减少、血小板减少。2.血生化检查可有轻重不等的高结合胆红素血症(34.2256.5mol/L)。血清碱性磷酸酶、-谷氨酸转酞酶及胆固醇显著升高，转氨酶可有增加，其他肝脏蛋白通常正常。可有轻度溶血，凝血时间延长，轻度酸中毒。,.,实验室检查,3.血液其他检查乙型肝炎病毒感染检查阴性，各种病原学检查阴性。4、其他辅助检查：X线片检查和造影检查均发现心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚应做腹部B超、心电图检查。超声心动图可明确心血管畸形的类型和病变程度。,.,肝脏病理表现,肝活检病理发现小叶间胆管的减少或缺乏曾被认为该病最重要的恒定特征，但有研究发现6个月前的活检阳性率仅可达到60%，6个月龄后再次活检阳性率提高到95%，说明肝内胆管的消失是逐渐发生的。,.,.,.,诊断,经典诊断标准肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等五个主要临床表现中的三个，并排除其他可能原因。修订诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有JAGl基因突变或家族阳性史时，2个主要标准通常即可确诊。,.,鉴别诊断,该病是多系统受累，但脊柱、眼科及肾脏异常多无显著的临床表现，特殊性面容在婴儿早期不明显，多数开始被误诊为胆道闭锁，王建设等学者报道的诊断病例中，多数有被诊断为胆道闭锁的经历。另有报道提示若把Alagille综合征误诊而进行手术可使预后变差，因此早期鉴别二者尤为重要。同时需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别。,.,鉴别诊断,1.胆管闭锁肝外胆道闭锁B超检查时发现胆囊缺如或发育不良。如果胆囊存在，还要做胆管造影。在胆囊中有黄色胆汁，说明肝外胆管系统近端无闭锁。放射线摄影术看到在十二指肠中的造影剂，就可以排除远端肝外胆管有阻塞。肝内胆道闭锁肝穿刺组织活检胆道闭锁小胆管显著增生Alagille综合征虽然早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。,.,鉴别诊断,2.肝炎所致胆汁淤积必须仔细区分肝内感染性胆汁淤积和遗传性、代谢性原因(先天异常)，因为其临床表现十分相似。应及时进行有关半乳糖血症、先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的检查。还应该考虑1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纤维增生症和新生儿铁贮存异常性疾病。,.,治疗,尚无根治手段可给予熊脱氧胆酸或中药配合低脂饮食，以治疗胆汁淤积，并补充脂溶性维生素。活体部分肝移植(livingrelatedlivertransplantation，LRLT)可显著改善其预后。周围性肺动脉狭窄无须特殊治疗，其他心血管畸形根据病情必要时手术治疗。在分子遗传学水平上对AGS进行诊断、预防和早期治疗是今后该领域的研究方向。,.,预后,本病征预后较好，黄疸可在数月或数年后消失，但有的成年后方消失，一般不发生肝细胞功能衰竭。,.,预防,本病征属常染色体显性遗传，预防措施应从孕前贯穿至产前：婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。,.,预防,孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。所用产前诊断技术有：羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠1620周为宜)；孕妇血及羊水甲胎蛋白测定；超声波显像(妊娠4个月左右即可应用)；X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利；绒毛细胞的性染色质测定(受孕4070天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断；应用基因连锁分析；胎儿镜