达沙替尼临床临床研究汇总

,施达赛主要临床试验,START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药,2,仅供内部培训使用,START-R研究施达赛治疗伊马替尼耐药的慢性期CML较高剂量伊马替尼好,3,START-R试验设计：,KantarjianHetal.Blood.2007;109:5143-5150.AdaptedfromKantarjianHetal.PresentedatASH.Atlanta.USA,达沙替尼70mgBID(n=101),Descriptionofthecontents,伊马替尼800mg(n=49),继续治疗或由于下列原因交叉:,慢性期CML对于伊马替尼400600mg/天*耐药,随机2:1,第12周细胞遗传学评估,疾病进展未达到MCyR不耐受,*患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR-ABL突变:L248V,G250E,Q252H/R,Y253H/F,E255K/V,T315I/D,F317L,而H396P/R被排除。,主要终点=第12周MCyR,仅供内部培训使用,START-R：12周缓解率（主要终点）施达赛优于大剂量伊马替尼,P=0.402,P=0.041,1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA,12周细胞学缓解,仅供内部培训使用,6,START-R：24个月缓解率施达赛明显优于大剂量伊马替尼,1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA,MMR:0.1%BCR-ABL/controlbyRQ-PCR,P=0.017,仅供内部培训使用,施达赛疗效更持久更多患者在18个月保持细胞学缓解,7,100806040200,0369121518212427,进展:WBC升高,失去CHR/MCyR,证实AP/BP或死亡,1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA,仅供内部培训使用,START-R：24个月PFS施达赛明显优于高剂量伊马替尼,8,P=0.0012,100806040200,03691215182124273033,进展定义为白细胞增加，失去CHR/MCyR，进展为AP/BP，死亡KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:413647,24mPFS=65%,24mPFS=86%,仅供内部培训使用,伊马替尼,达沙替尼,3,23,中位治疗时间(月),START-R:施达赛安全性好，不良反应容易控制中位随访时间不一致，两药治疗中断率相仿,KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:413647,仅供内部培训使用,START-R研究结论,施达赛具有更高的MCyR,施达赛达到更快缓解:1,施达赛缓解率明显优于伊马替尼800mg:1,第12周时施达赛治疗组的MCyR高于伊马替尼组(36%vs29%,p=NS)1,90%接受施达赛治疗达到MCyR的患者在第18个月维持了MCyR(高剂量伊马替尼组：74%),24个月PFS：施达赛86%vs伊马替尼65%,p=0.0012,1.AdaptedfromKantarjianHetal.(2007)Dasatiniborhigh-doseimatinibforpatientswithCP-CMLresistanttostandard-doseimatinib:2yearfollowupdatafromSTARTR(CA180-017).PresentedatASH.Atlanta.USA,仅供内部培训使用,CA180-034研究施达赛100mgQD是治疗CP-CML的最佳推荐剂量,11,CA180-034试验设计,治疗662例,100mgoncedaily(n=165),140mgoncedaily(n=163),50mgBID(n=167),70mgBID(n=167),100mg,140mg,慢性期CML对于伊马替尼治疗耐药不理想缓解不耐受,随机670例,ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512),139个国际中心入组:July2005March2006中位治疗时间:29.2月(range154)随访:60个月,仅供内部培训使用,13,ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512),施达赛100mgQD治疗24个月最佳反应,CHR：完全血液学缓解；MCyR：主要细胞遗传学缓解；CCyR：完全细胞遗传学缓解；,仅供内部培训使用,14,施达赛100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增,31%,N=64,N=59,N=69,N=71,37%,40%,43%,44%,治疗后每年MMR逐年递增，5年累计MMR达44%。,N=160,累计MMR（%）,12345（年）,ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512),MMR：主要分子学缓解,MMRwaslastassessedat52months.,仅供内部培训使用,CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效,获得细胞学缓解后89%患者将维持缓解状态,15,%维持CCyR,03691215182124,100806040200,100mgQD:89%患者24个月维持CCyR,ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512),仅供内部培训使用,16,施达赛100mgQD：疾病进展少随访5年，95%患者维持在慢性期,随访5年，仅5%患者进展为AP/BP期,每年进入AP/BP期患者少，95%患者维持在慢性期,95%,5%,仅供内部培训使用,17,24monOS=91%,36monOS=88%,48monOS=82%,60monOS=78%,24monPFS=81%,36monPFS=72%,48monPFS=63%,60monPFS=57%,随访60个月，施达赛100mgQD具有良好的OS和PFS,ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512),进展定义为白细胞增加，失去CHR或MCyR，Ph+细胞增加30%，进展为AP/BP或死亡。,仅供内部培训使用,1%,头痛,腹泻,疲乏,呼吸困难,浅表水肿,胸腔积液,肌肉骨骼疼痛,恶心,皮疹,肌痛,感染,关节痛,腹痛,1%,2%,4%,2%,0%,4%,2%,1%,2%,0%,1%,1%,12%,22%,33%,28%,26%,24%,24%,21%,18%,18%,13%,13%,12%,施达赛100mgQD的5年安全性数据,*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60months,GiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136,所有级别,3/4级,轻-中度非血液学不良反应发生在用药最初24个月内，3/4级不良反应少。,仅供内部培训使用,3/4级的出血仅发生2例患者,百分数,36%,24%,18%,13%,施达赛100mgQD3/4级血液学不良反应,*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60months,GiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136,*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60months,GiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136,3/4级血液学不良反应一般发生在用药最初12个月内，极少见于用药24个月后，且容易控制,仅供内部培训使用,CA180-034研究结论,20,施达赛100mgQD与其他剂量疗效相当，不良反应更少，为慢性期推荐剂量。,施达赛二线治疗CP-CML疗效显著，89%患者获得MCyR后24个月保持稳定。,施达赛安全性好，不良反应少且容易控制；,5年随访PFS为78%，OS为57%，5年累计进展率为5%。,CA180160研究在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的II期研究,仅供内部培训使用,研究中心,中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）第二军医大学长海医院（closed:20Aug09)（PI：王建民）福建协和医院（PI：胡建达）广州南方医院（PI：孟凡义）北京大学人民医院（PI：黄晓军）苏州大学附属第一医院（PI：吴德沛）浙江大学医学院第一附属医院（PI：金洁）华西医科大学第一附属医院（PI：刘霆）上海瑞金医院（PI：沈志祥）江苏省人民医院（PI：李建勇）,22,仅供内部培训使用,治疗,对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121,CML-CP70mgBid*(N=4),CML-CP100mgQD(N=59),CML-AP,BC以及Ph+ALL70mgBid(N=62),疾病进展或不耐受,*在amendment03批准之前,4例慢性期患者服用70mgBID，后改为100mgQD,Primaryendpoint:MCyR,Primaryendpoint:OHR,研究设计,次要目的：慢性期CML受试者：评价CHR率评价至MCyR的时间及其持续时间评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学（PK）特征,ADCML和Ph+ALL受试者：评价至CHR和OHR的时间及其持续时间评价CyR率（可选择）评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学特征,MCyR：主要遗传学缓解OHR：总体血液学缓解,仅供内部培训使用,总结有效性,慢性期CML既往经伊马替尼治疗后对伊马替尼产生耐药或不耐受的慢性期CML患者在接受达沙替尼（100mgQD）治疗后，MCyR率达到50.8%，CHR率则达到了91.5%。缓解是持久的，所有达到MCyR患者的慢性期CML患者在整个研究期间都保持了缓解状态加速期CML对伊马替尼产生耐药或不耐受的加速期患者在接受达沙替尼（70mgBID）治疗后，临床相关的CHR率和MCyR率分别达到52%、40%。60%的加速期CML患者在延长的随访期时仍在接受治疗证明了达沙替尼所产生缓解作用的持久性，达到CHR的患者只有2名之后失去CHR。急变期CML对伊马替尼产生耐药或不耐受的急变期CML/Ph+ALL患者在接受达沙替尼（70mgBID）治疗后，临床相关的CHR率达到16.2%，OHR率达到35.1%，MCyR率达到21.6%。达到CHR的患者只有1名之后失去CHR。,24,仅供内部培训使用,25,总结安全性,达沙替尼持续表现出其6个月随访初始显示的可接受安全性及易于管理的特点。中国的慢性期、加速期和急变期CML/Ph+ALL患者出现的AE基本符合全球临床项目中观察到的达沙替尼的安全性特点胸腔积液在中国各期CML患者中发生率较低骨髓抑制在中国患者中较为常见。可以通过中断给药、减少剂量或标准支持治疗等方法进行控制。只有1名患者因为骨髓抑制而停止了治疗。与全球数据一致，中国患者未出现与药物有关的QTc间期延长和心脏疾病等方面的重度AE。,仅供内部培训使用,CA180-056DASISION：DasatinibVersusImatinibStudyInTreatment-naveCML,仅供内部培训使用,研究设计,主要终点:12个月确定的CCyR次要终点:任何时候MMR其它终点:CCyR,MMR,CCyR的时间,达到CCyRandMMR的时间,PFS，疾病进展到AP/BP,总生存,AP=acceleratedphase;BP=blastphase;CCyR=completecytogeneticresponse;MMR=majormolecularresponse;PCyR=partialcytogeneticresponse;PFS=progression-freesurvival;QD=oncedaily,ASCO2010,Abstract#LBA6500,仅供内部培训使用,中国参与的研究中心,中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）福建协和医院（PI：胡建达）北京大学人民医院（PI：黄晓军）上海瑞金医院（PI：沈志祥）,28,仅供内部培训使用,结论,一线治疗