降钙素原和IL6检测的临床意义降钙素原检测的临床意义

降钙素原和IL6检测的临床意义降钙素原检测的临床意义 细菌感染带来的挑战 如何快速诊断治疗细菌感染和脓毒血症 降钙素原和IL-6检测的 临床意义 急性临床症状的患者 ? 时间和治疗成本的压力 ? 需要快速的决策 准确的治疗（抗生素） 其他诊断 住院 临床科室面临的挑战 如何快速诊断细菌感染和脓毒血症 ? 重症高危患者或有相应 临床症状的患者 ? 具有病情进展迅速风险 和死亡风险 ? 需要临床做出快速决策 合理的治疗方案 治疗有效性评估 治疗方案的调整 细菌感染和脓毒血症 临床医师的挑战 将对临床医疗和治疗费 对死亡率有重要的影响 脓毒血症早期诊断 用具有重要的影响 鉴别诊断和治疗 住院率 快速治疗和干预 住院率、住院时间、治疗结果、治疗费用 感染、全身炎症反应综合症 （SIRS）、脓毒血症 感染 菌血症 病毒血症 Ancient Egyptian papyrus: Dangerous Principle (u-khed-u), When something es out of the intestine, and spreads in the heart then to the body, ending in death. SIRS 创伤 脓毒血症 烧伤 胰腺炎 其它 真菌血症 寄生虫血症 其它 首次证实了脓毒血症的存在 全身炎症反应综合征 (SIRS) 感染、重度的外伤、烧伤、出血性休克 脓毒血症（sepsis） SIRS + 感染 重度脓毒血症（severe sepsis） Sepsis + 器官功能不全 脓毒性休克（sepsis shock） Sepsis or severe sepsis + 低血压 多器官功能障碍综合征 (MODS) Infection Release of endotoxin /bacterial products Release of mediators of inflammation Sepsis TNF- IL-6 IL-1- Severe sepsis Septic shock MODS /MOF Recovery or death 脓毒血症定义 感染导致的SIRS 体温 38 or 90/min 20min 或机 感染 内毒素 脓毒血症 重度 SIRS 炎症介质 械通气过快 (CO2 12,000或 10% 非成熟粒细胞 在美国每年大约有750,000 新发重症脓毒血症患者， 死亡率 为30-50%、 1979-2000年脓毒血症的发病率上升 191%。 平均每例脓毒血症患者的治疗费用高达22100USD。 American college of chest phyicians /society of CCM (ACCP /SCCM) Consensus Conference 1992 脓毒血症 每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤 疾病类型 重症的脓毒血症 急性心梗 肺癌 结直肠癌 乳腺癌 数据：礼来网站 DATAMANAGER 脓毒血症 1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高 达80%。 2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时 间密切相关。 3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征， 缺少一定的特异性。 4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40% 的假阴性。 死亡病例/年 215,000 193,000 156,000 57,000 42,000 脓毒血症的进展和死亡率 正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6% 临床诊断细菌感染和脓毒血症的方法 微生物培养与鉴定 血培养 临床微生物学检查 微生物镜检等 分子生物学检测 速度慢、敏感性差 Kumar A, et al.Crit Care Med.xx 理想的标志物应具备以下条 件： 1、对炎症和脓毒血症进行早期诊断 2、高度的敏感性和特异性 3、与疾病的严重度相关 4、可以评价预后 5、可对感染性疾病和非感染性疾病、系 统性病毒感染或细菌感染进行鉴别诊断。 6、半衰期满足临床使用、便于检测。 炎症和脓毒血症的生物标志物 IL-6/PCT/CRP为主要的标志物 IL-6 生存 降钙素原（PCT） 死亡 C反应蛋白（CRP） 白细胞计数 内毒素 人白细胞DR抗原（HLA-DR） 感染后机体生物标志物释放的时间窗 感染后机体 降钙素原 1993年Assicot首次报道在各种细菌感 染后血清降钙素原（PCT）升高 1998年Nylen等报道：PCT确实可以作 为脓毒血症的生物标记物，PCT的释放是炎 症过程的一环节。 PCT是降钙素的前体、由116个氨基酸 组成、分子量为12.7kDa的糖蛋白。PCT由 N-ProCT、未成熟降钙素和骨钙素组成。 PCT的氨基酸序列 1 5 6 Pro A la PCT的 L eu Ala Asp Pro A la Leu Leu Thr L eu S er G lu A la A rg L eu A la Phe A rg S er A la Leu G lu S er S er Pro A s p G lu A la Yal S er S er G ln Gly G lu A rg G lu G ln G lu G ln G lu Leu G lu S er Asp A la Lys Met G ln Yal Tyr A rg S er Lys P ro S er A s p L eu 左侧为正常组 织，只有甲状 腺和肺组织有 少量分泌 右侧为脓毒血 症组织，身体 所有组织都开 始分泌PCT Arg Cys Gly Thr Ser As Leu Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln GlnAspPhe His Thr PhePro AsnLys Phe le Thr Ala I Gly Yal Gly Ala = N-ProC T = C alcitonin = K atacalcin 116 Asn Ala Asn Gln Pro His =Cleavage of endopeptidases Asp Arg Glu Leu As PA M = Peptidyl-Amidating Mono oxygenase Met Ser Val His Pro Arg 91 Pro PA M Gly Lys Lys Arg 9 Ser Asp Met Ser PCT的生物学作用 1、具有时间依赖的趋化因子作用 2、调节预炎因子的释放 生存 死亡 3、调节血管的收缩（通过诱导iNOS） BRAHMS PCT检测 Monoclonal anti-Calcitonin Antibody Label 4、影响循环和肾功能 Procalcitonin Calcitonin Katacalcin Monoclonaler anti-Katacalcin Anitibody 采用双抗体夹心二 步法。待检标本与生物 素化的单克隆及标记物 标记的单克隆抗体一起 孵育，形成抗原抗体夹 心复合物。加入包被链 霉亲和素的磁珠微粒， 复合物与磁珠通过生物 素和链霉亲和素的作用 结合。 BRAHMS PCT 健康人的Cut-Off值=0.05 ng/mL 95% percentile 0.046 ng/ml PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标 50 n=8 n = 19 n = 492 PCT (ng/ml) 40 30 20 10 n = 22 n = 96 0 目前所有的PCT均溯源至BRAHMS PCT LIA，均采用一致的cut-off值 No Sepsis Sepsis Severe Sepsis Septic Shock Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl. PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标 1、诊断脓毒血症、 重症脓毒血症和脓毒 生存 性休克 死亡 2、对临床疑有细菌 感染和脓毒血症患者 进行鉴别诊断 3、评价系统性炎症 反应和细菌感染的严 ICU患者血清PCT、IL-6和CRP 诊断脓毒血症、重症脓毒血症和 重度 脓毒性休克的敏感性和特异性 Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983 PCT的临床应用 脓毒血症和细菌感染的鉴别诊断 PCT 生存 死亡 CRP PCT和CRP在有炎 症症状的患者对有 无细菌感染进行鉴 别诊断的Meta-分 析总ROC图。该分 析包括了12个独立 临床研究的结果， 每个点即为1个研 究报道。 Simon L,et al. Clin Infect Dis xx;39:206217 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 是否进行抗生素治疗 抗生素治疗的时间 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 Lancet xx； 363(9409) : 600-607 JAMA xx；302（10）：10591066 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 基于PCT指导与标准临床路径在下呼吸 道感染抗生素应用的作用 ProHosp 随机对照临床试验 PCT指导的抗生素应用率比标准临床路 径要明显降低，同时也显著减少了抗生 素应用的副作用 JAMA xx；302（10）：10591066 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial):a multicentre randomised controlled trial PCT组患者为307人、对照组患者为314人，均为ICU入院 3天以上、并疑有细菌感染，年龄均18岁。评估指标是 入院第28天和第60天的死亡率、及第28天时未用抗生素的 天数。结果：在入院第28天和第60天死亡率两组无明显差 异，但在第28天PCT组使用抗生素的天数平均减少2.7 天。 Lancet xx; 375: 46374 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 对于院外患者，瑞 典的一个多中心研 究，参加医疗 为53个，患者458 名。以PCT水平为 指导，抗生素的使 用率减少72%，患 病的时间无延长， 且腹泻等并发症减 少。 生存 死亡 生存 死亡 Lancet xx; 375: 46374 Stolz D er al. Chest xx;131:9-19 PCT指导抗生素的合理使用 降低脓毒血症ICU和总住院时间 PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用-经济效益 生存 死亡 ICU住院时间从9天降低至4天 总住院时间从25天降低至19天 Nope V. et al, Am J Respir Crit Care Med xx, 177: 498505 便宜的抗生素：头孢曲松 贵的抗生素：美罗培南、利奈唑胺、环丙沙星 Crit Care Med xx; 39（7） 使用PCT水平对脓毒血症诊断的原则 1、高的PCT水平 常发现在严重脓毒 血症或脓毒性休 克，多器官衰竭的 风险增高。 2、低PCT水平表 明低的系统性炎症 反应。炎症通常不 是细菌感染所致或 局部细菌感染，死 亡的风险极低。 Lancet xx; 375: 46374 PCT水平对脓毒血症治疗监测的原则 建议：用抗生素治 疗的患者均要评估 抗生素的有效性， 最好每日检测PCT 水平，调整抗生素 的用量或停止用 药。 也可用于长期机械 通气、免疫抑制剂 使用和动静脉插管 患者感染的监测。 Lancet xx; 375: 46374 生存 死亡 生存 死亡 90% PCT的临床应用 在白细胞减少症的应用 注意事项： 生存 1、在白细胞减少症时，PCT的诱导是减少 的；但不完全受到抑制。 2、患有严重脓毒血症或侵入性感染的患者 PCT水平仍可显著升高。 3、推荐：使用比较低的Cut-off值增加严重 感染诊断的可靠性，PCT Schuttrumpf S,et al.Ann Hematol xx;82:98-103 死亡 PCT的临床应用 脐血检测评估新生儿感染 以0.6g/L作为最适临界值判断新生 儿有无感染，敏感性92%、特异性 97%、阳性预测值28%、阴性预测 值99%、阳性拟然比32、阴性拟然 比0.08。认为脐血PCT检测是早期 诊断新生儿有无感染的可靠指标。 Eur J Clin Microbiol Infect Dis Aepted: 18 January xx DOI 10.1007/s10096-011-1187-0 PCT的临床应用 单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断 PCT的临床应用 单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断 患侵入性细菌感染（组 1，n=53，血培养阳性 31）、局部细菌感染（组 2，n=109，血培养阴 性）和病毒感染（组3、 n= 274，均有病毒学证 据）的患儿血清PCT、 CRP和IL-6水平的变化。 Lorrot M,et al. La Press Medicine 2000;29(3):128-134 生存 死亡 103例证实为A/H1N1感染患者，其中例（46.6%）同时合并肺炎链 球菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感染。入院时发现合并细 菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5 (3.9-45.3) versus 0.5 (0.12-2) g/L (P Intensive Care Med. xx Mar 3. Epub ahead of print PCT的临床应用 判断大手术后细菌感染的敏感性和特异性 由于细菌感染常发生于 大手术后的1周，此时 生存 CRP水平因应急明显升 死亡 高，故不能反映疾病的 严重度和细菌的感染。 PCT水平在评估大手术 后的疾病严重度、进展 和预后优于CRP，诊断 感染和脓毒血症的特异 性优于CRP。 Hensleer T,et al. Shock xx;20(5): 420-426 PCT的临床应用 在自身免疫性疾病中的应用 11名抗体相关性血管炎患 者伴有系统性感染和无感 染时血清PCT、IL-6、 CRP和新喋呤水平的变化 自身免疫性疾病活动期常 有严重的系统性炎症反 应，PCT水平可0.5g/ L，但很少1g/L；但在 Stills病时有报道 5g/L。 生存 死亡 Eberhard OK,et al. Arthritis Rheum 1997;40:1250-1256 PCT的临床应用 炎症性肠病（IBD）活动性和严重度评价 PCT水平增加但没有系统细菌感 染的几种情况 1、大创伤、大手术、烧伤后的12天内，可 出现轻中度升高，常为0.52g/L；几天内降 至正常水平。 2、小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌。 3、持续性或重症心源性休克、或持续 _ 灌注异常的病人。 4、出生48小时内的新生儿。 30例克隆氏病患者血清PCT水平与疾病活动性指标，如临床症 状、肠镜病理变化等密切相关。当血清PCT水平0.14g/L， 评价疾病的严重度有很高的准确性（敏感性100%、特异性 96%、AUROC=0.963）。 Aliment Pharmacol Ther xx; 32: 11351144 PCT与CRP临床上应用的不同点 新生儿血中PCT浓度于出生后2430小时 达其生理性高峰20g/L；出生后第48小 时起，PCT正常值同成人。 1、胰腺炎感染性坏死和无菌性坏死鉴别诊断 2、在接受化疗的肿瘤和血液病患者中，鉴别 感染性发热。 3、在接受免疫抑制剂的患者中，鉴别诊断自 身免疫性疾病的活动性与伴系统性细菌感 染。 4、鉴别诊断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎。 5、器官移植患者接受免疫抑制剂治疗，细菌 感染的识别、细菌感染与移植排异的识别。 PCT进入脓毒血症诊疗的多个指南 German sepsis guidelines, update xx: xx, 瑞典脓毒症指南 Surviving Sepsis Campaign guideline Update xx: PCT .often useful 脓毒血症诊断的生物标志物 PCT和IL-6推荐级别最高 An Informal Categorization of Biomarkers of Sepsis Marker Procalcitonin Interleukin 6 White cell count Endotoxin C-reactive protein HLA-DR Protein C IL-10 HMG-1 生存 死亡 F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th