神经系统疾病伴抑郁焦虑的药物治疗

神经系统疾病伴抑郁焦虑的药物治疗,卫红涛临床药学,神经系统常见疾病,卒中癫痫帕金森阿尔茨海默病多发性硬化原发性头疼,抑郁与焦虑,卒中后伴抑郁焦虑（PSCAD）,发病率：20%-72%,发病机制,卒中病变部位和性质： 1，解剖易感性（前额叶皮质、扣带回皮质、杏仁核、海马） 2，神经细胞凋亡 3，内分泌与HPA心里因素：急性期（10.4%）：心理压力，悲观、失望情绪；恢复期（16.8%）：恢复不佳，孤独、消极、自卑情绪神经功能缺损：情感障碍程度=神经功能缺损=正相关.,特点,左侧皮层：抑郁伴焦虑：右侧：单纯焦虑程度：焦虑抑郁症状：躯体化、易激惹 抑郁情绪晨轻幕重晨重幕者,危害,1.增加患者认知功能损害2.妨碍日常活动及康复锻炼3.导致高血压、糖尿病的发生4.降低卒中后二级预防的依从性5.增加致死率3-4倍（10年）,其他疾病伴抑郁焦虑障碍,癫痫伴发抑郁焦虑障碍50%-55%认知障碍伴抑郁焦虑障碍30%-75%帕金森伴抑郁焦虑障碍7%-76%MS伴发抑郁焦虑障碍19%-54%,抑郁焦虑诊断,临床症状： 躯体症状VS情感症状量表：SAS SDS HMAS HMDS匹兹堡睡眠质量指数( PSQI)蒙特利尔认知评估( MOCA),化疗VS话疗,治疗,治疗的基本原则,药物治疗综合干预会诊或转诊注意药物的相互作用,神经内科抑郁/焦虑的治疗目标,缓解症状，达到临床治愈（Remission）提高生命质量回复社会功能预防复发,药物治疗原则,急性期巩固期维持治疗PSCAD,常用抗抑郁/焦虑药物,一、苯二氮卓类二、TCAs、SSRI、SNRI、NaSSA 三、其他类:拉莫三嗪、美金刚、普萘洛尔,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性,MAOITCA,SSRI,SNRI,NaSSA,抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼三环类：多塞平+黛力新选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀+舍曲林5-HT与NE再摄取抑制剂：文拉法辛NE与多巴胺再摄取抑制剂：丁胺苯丙酮NE能与特异性5-HT抗抑郁药：米氮平5-HT受体拮抗和5-HT再摄取抑制剂：曲唑酮褪黑素受体激动剂与5-HT2c受体拮抗剂：阿戈美拉汀,三环类抗抑郁药,多塞平 阿米替林丙米嗪美利曲辛,多塞平/多虑平,药理：5-HT、NA，M1H1H21用量：25mg 2-3次/d -250mg/dPK：F=13%-45% t1/2 8-12h 禁忌：心脏疾病、癫痫、青光眼、尿储留、甲亢、肝损、谵妄、粒细胞减少。慎用：MAOI、前列腺肥大、SSRIs,黛力新,成分：氟哌噻吨0.5mg+美利曲辛10mg药理作用：氟哌噻吨：D1、D2美利曲辛： 5-HT、NA特点：协同作用，兴奋特性。用法：早中各一片，维持早晨1片起效2W禁忌：MAOI类药物、青光眼、循环衰竭、血液恶质、心肌梗死恢复早期、震颤,黛力新,相互作用：Dr激动剂（药效降低）锂制剂（椎体外系+脑损害）曲马多（癫痫发作、呼吸抑制）MAO（高血压危象）不良反应：,SSRIs,氟西汀舍曲林西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明,SSRI的药理学基础,相互作用,一：1A2：-Block、咖啡因、TCA、茶碱、依诺沙星、美西律、利多卡因 2C9：卡马西平 2C19：氯吡格雷、苯巴比妥、丙咪嗪、PPI 2D6： 美托洛尔、华法林、特比萘芬 3A4：华法林、氟康唑二：5-HT综合征：MAOI：利奈唑胺、异烟肼、锂盐、色氨酸、喷他佐辛、右美沙芬、司来吉兰、吗氯贝胺5-HT激动剂：曲马多，曲坦类，丁螺环酮,相互作用,心脏：2D6：地高辛、心律平、普罗帕酮 3A4：西沙比利、特非那定 致死性心律失常抗凝药：3A4：华法林引起出血降压药：硝苯地平、美托洛尔 严重心率减慢，血压下降,相互作用,舍曲林+阿普唑仑？3A4帕罗西汀+地西泮？阿托伐他汀（3A4）+？美托洛尔+？华法林+？氟伏沙明/舍曲林+茶碱1A2,氟西汀,药理作用：5-HT、兴奋5-HT2用法用量：抑郁：20mgQD起效4W，暴食症：60mgQD强迫症：20-60mgQDPK：达峰6-8h，肝去甲氟西汀。t1/2 2-3d/ t1/27-15d 2D62C93A480%经肾排泄,特点,动力缺乏的抑郁障碍,5-HT2 ，抑制食欲抗焦虑弱，起效较慢、半衰期长、相互作用多、停药反应少初期-焦虑、失眠甚至激越。低血糖反应：震颇、恶心、出汗和焦虑等不良反应易误诊为低血糖反应。建议规则监测血糖。,帕罗西汀,药理作用：5-HT，NA、D微弱作用用法用量：抑郁/焦虑：20mgQD起效时间4W，广场恐惧症：40mgQD强迫症：40mgQD 老年患者调整剂量有M受体阻断，导致眩晕、多汗、停药反应、性功能障碍的发生率高PK：达峰5.2h，肝代谢，95%，t1/2 21h 36%经粪排泄。抑制CYP2D6：美托洛尔-严重低血压。慎用于：青光眼、癫痫、华法林、双向情感障碍,特点,适用于伴显著焦虑的抑郁症或焦虑抑郁的混合状态抗M受体：口干、便秘、头昏、心率增快、眼花、尿沸留和疲乏。其他有记忆受损、意识模糊、注意问题和性功能失调。NE作用：消极观念或行为，体重显著增加6 停药反应多,舍曲林,药理作用：5-HT、D受体用法用量：抑郁：50mg-200mgQD强迫症： 50mg-200mgQD 加量- 停药 1周PK：达峰6-8h，98% ，t1/2 22-36h/ t1/262-104h，50%经肾排泄。不良反应：激越，腹泻，震颤，失眠的发生率高相互作用：2D62C9：华法林、甲氧氯普胺慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂,特点,NE/DA:改善认知功能，腹泻多，初期激越儿童和老年、伴有心脑血管病者。推荐糖尿病，偶见血糖紊乱。,西酞普兰,药理作用：5-HT用法用量：抑郁：20mg-60mgQD调整时间窗2w 起效时间2-3WPK：达峰2-4h t1/2 35h 15%经肾排泄。2C12D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多-严重心脏毒性慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂禁用：匹多莫德,特点,“纯”SSRIH1：困倦、镇静、体重增加、性功能障碍、注意与记忆受损CYP弱：相互作用少见治疗躯体疾病伴发抑郁、焦虑、强迫,艾司西酞普兰,药理作用：选择性抑制5-HT再摄取用法用量：抑郁：10mg-20mgQD 2w起效1-2W 6MPK：达峰2-4h，肝三种 t1/2 35h 15%经肾排泄。抑制CYP2C192D63A4：华法林、甲氧氯普胺、氟哌利多-严重心脏毒性慎用于：青光眼（闭角型）、癫痫、严重心功能不全、血小板聚集功能受损、血容量不足或使用利尿剂禁用：匹多莫德,特点,抗抑郁与抗焦虑:作用最强、选择性最高、作用迅速严重病症疗效好可治疗惊恐障碍和其他焦虑障碍。嗜睡反应可改为晚上服用,5-HT及NE再摄取抑制剂,文拉法辛度洛西汀,文拉法辛,药理作用：5-HT、NE，D用法用量：75mg-250mgQD2w 起效2-4W PK：达峰5.5h，肝o-去甲基文拉法辛 活性低。t1/2 3-7h / t1/2 11-13h经肾排泄。不良反应：200mg 引起高血压、再障、血小板抑制CYP2D63A42C19：美托洛尔血压心率。慎用于：血小板聚集功能受损（ASP）,特点,其作用和剂量有关（75-D 150-A ）轻度DA作用150mgBP抗抑郁、抗焦虑、止疼痛起效比SSRI快、疗效显著,NaSSA,米氮平：增加NE和5-HT传递、阻滞5-HT2、5-HT3受体、拮抗肾上腺素神经原突触2受体适应症：抑郁伴焦虑、激越或失眠的患者用法用量：15-45mg qn起效时间：1-2W禁忌：MAOI不良反应：体重增加，糖代谢紊乱，过度镇静,特点,有抗抑郁、抗焦虑及安眠作用治疗初期有困倦、食欲增加、体重增加糖尿病患者谨慎使用,抗焦虑药物,巴比妥类：苯巴比妥单胺氧化酶抑制药：苯乙肼苯二氮卓类：氯硝西泮、劳拉西泮SSRI：氟西汀+西酞普兰-Block：普萘洛尔阿扎哌隆类：丁螺环酮,苯二氮卓类,短效：咪达唑仑、三唑仑中效：艾司唑仑、阿普唑仑长效：地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,苯二氮卓类药物的不良反应,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向,苯二氮卓类,地西泮,药理作用：抑制-氨基丁酸（GABA）PK：达峰0.5-2h，4-10日达稳态，t1/220-70h/30-100h 3A4镇静：2.5-5mg，tid抗焦虑2.5-10mg 2-4次/d禁忌：青光眼、重症肌无力、,氯硝西泮,用量：0.5-2mg QN 疗程1W2D6：氟西汀=帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明（1A2、2C19）慢性疼痛伴抑郁焦虑：SNRI,抗焦虑药物的选用,一线药物：帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法新作用强度：帕罗西汀文拉法辛(S)西酞普兰舍曲林(2)氟西汀(5)BZD类：严格疗程,抗焦虑药物的选用,等效价比：氯硝西泮1mg艾司唑仑1mg阿普唑仑1mg劳拉西泮2mg地西泮10mg硝西泮10mg劳拉西泮：效力优于其他苯二氮类，皮质的抑郁或抗交感神经作用很少或没有，没有配伍禁忌。可缓解焦虑与紧张引起的失眠，并恢复正常的睡眠，改善失眠引起的头痛等部分躯体不适，用量远较其他苯二氮类化合物少：早晚服用,联合应用,SSRI+BZD（西酞普兰+劳拉西泮）