药物临床试验质量管理与不良反应监测及安全性评价PPT演示课件

药物临床试验质量管理与不良反应监测及安全性评价,2012年4月,1,培训介绍I期临床试验介绍药品不良反应的监测及安全性评价,内容,2,主办单位：中国医药教育协会培训时间：2012年3月10日-3月16日培训讲师：协会的会长、SFDA官员、各领域的代表参会人员：药品临床研究机构、各外企、CRO等,培训介绍（一）,3,培训背景：“十二五”药品安全规划重点：1、全面提高仿制药质量2、强化药品全过程质量监管3、健全药品检验检测体系4、提升药品安全监测预警水平,培训介绍（二）,4,培训内容：1、政策法规的介绍2、药物I期临床试验管理与方案设计3、药物临床试验质量管理规范4、药物临床试验生物样本分析与管理5、药物临床试验的安全性评价及不良反应事件的处理6、药品上市后不良反应检测与安全性评价,培训介绍（三）,5,政策法规的介绍I期临床试验的介绍药品不良反应监测及安全性评价,培训介绍（四）,6,两会召开代表提出议案：“健全机制、保证临床试验受试者的权益”1998年成立SFDA1999年修订卫生部制定的药物临床试验质量管理办法（GCP）2003年再次修订GCP2003年以后逐步形成相应的指导原则,政策法规介绍,7,我国药物临床研究模式的探索：美国FDA的模式欧盟EMDA模式目前SFDA已经逐渐将FDA的相应的法规文件翻译成中文，参考制定我国的法规,政策法规介绍,8,I期临床研究介绍,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,药品不良反应监测及安全性评价,40,医院药品不良反应监测工作,4,从FDA监管历程看我国监管方向,5,41,基础知识,药品不良反应相关概念,药品不良反应的分类,药品不良反应的发生率,药品不良反应的可能原因,42,药品不良反应,新的药品不良反应,药品严重不良反应,药品突发性群体不良事件,不良事件/药品不良事件,相关概念,药品不良反应报告和监测,药品不良反应相关概念,43,药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,要素：药品必须合格用药必须符合药品说明书明示的规定出现了与用药目的无关的或意外的有害反应,药品不良反应相关概念,44,正确认识药品不良反应,ADR药品质量问题(伪劣药品)ADR医疗事故或医疗差错ADR药物滥用(吸毒)ADR超量误用,药品不良反应相关概念,45,新的药品不良反应,新的药品不良反应,药品说明书中未载明的不良反应,静滴香丹注射液,皮肤瘙痒,药品不良反应相关概念,46,药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：,药品严重不良反应,引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。,药品不良反应相关概念,47,药品突发性群体不良事件指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良事件。,药品不良反应相关概念,安徽泗县的甲肝疫苗事件,48,药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。,不良事件/药品不良事件,药品不良反应相关概念,49,药品不良反应报告和监测指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身！,药品不良反应相关概念,50,药品上市前研究的局限性,该软件的优点,试验设计太单纯,病例太少,研究时间太短,用药对象条件控制太严,试验对象年龄范围太窄,51,临床试验的最低病例数（试验组）要求：期-2030例期-100例期-300例期-2000例,52,欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度),53,药品不良反应的发生率,罕见：1/100001/1000,国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995,54,药品不良反应的分类,2.按严重程度分类,1.按发生时间分类,3.按药理作用分类,4.按发生机制分类,55,从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟亚急性：1-24小时潜伏性:大于2天,按发生时间分类,药品不良反应的分类,56,轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,按严重程度分类,药品不良反应的分类,57,A型(量变型异常):是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。特点：常见剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现,胃复安-锥体外系反应阿司匹林-胃肠道反应,按药理作用分类,药品不良反应的分类,58,注射用青霉素钠-过敏性休克,B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点：罕见非预期的较严重时间关系明确,药品不良反应的分类,59,己烯雌酚-阴道腺癌,C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。,特点：背景发生率高非特异性（指药物）没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清,药品不良反应的分类,60,按发生机制分类,A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F类(familial):家族性反应；特异质反应G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致H类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明,药品不良反应的分类,61,药品不良反应的可能原因,ADR发生的可能原因,62,药物因素,1药理作用长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。2药物相互作用3药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用,63,合并用药种类与ADR发生率之间对应关系,64,药物因素,4药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5药物杂质的影响青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。,65,机体因素,1年龄儿童、老年人年轻人2性别女性男性2009年性别比0.72：13病理状态肝、肾功能减退者健康人,66,机体因素,4遗传和种族原因：遗传因素（遗传变异基因）影响药动学和药效学人体对药物的反应性明显不同。遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起溶血性贫血。5食物、营养状态,67,给药方法,1给药途径如静脉注射用药因其作用快、吸收完全，长期用药后可造成药物在体内的蓄积，较易发生不良反应。2.给药间隔和时辰洋地黄夜间敏感，是白昼的40倍。3.给药剂量和持续时间用药持续时间长、长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。,68,给药方法,4.配伍和给药速度滴速过快导致血药浓度升高过快，单位时间进入体内的内毒素量有可能超过阈值，对体质虚弱或敏感患者，可能引起输液反应。5.减药或停药如治疗严重皮疹，停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。,69,其他因素,1环境2生活、饮食习惯在服用药物的过程中饮酒，药物能加重乙醇对机体的损害，如雷尼替丁能减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃黏膜损伤。,70,药品不良反应的特殊性,1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;2.特异性:因药而异;因人而异;3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累;4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例;5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;,71,国外药品不良反应/事件,沙利度胺(反应停)事件：,药物治疗史上最悲惨的药源性事件！,72,19391948年：在英国威尔士，使用甘汞作泻剂、驱虫剂，造成患者肢端疼痛症，儿童死亡585人。19391950年：在美国，使用黄体酮治疗先兆流产，引起女婴外生殖器男性化600余人。19531966年：在欧洲和美国，用非那西丁进行止痛退热，引起患者肾脏损害、肾功能衰竭2000余人。19501954年：在法国，使用二碘二乙基治疗疮肿和葡萄球菌感染，造成患者视神经中毒、失明、中毒性脑炎270人。,二十世纪重大药害事件回顾,73,19591962年：在美国，使用三苯乙醇降低胆固醇，引起患者白内障、乳房增大、阳痿、脱发1000余人。19501962年：在欧洲，使用反应停进行安眠、治疗妊娠呕吐，造成畸胎、多发性神经炎12000人。19601966年：在澳大利亚和英国，使用异丙基肾上腺素气雾剂治疗哮喘，引起患者心律紊乱、心动过速，死亡3500人。19651972年：在日本，使用氯碘奎治疗肠道感染，引起患者亚急性脊髓视神经痛综合征（SMON）7865人，死亡394人。,74,发生于我国的药品不良反应/事件,90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。,药物性耳聋,75,苯甲醇臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元,76,中华人民共和国药品管理法第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。,法律法规的要求,77,药品不良反应报告和监测管理办法第二条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第四条本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，药品不良反应监测专业机构，（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。,法律法规的要求,78,第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第三十条药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。,法律法规的要求,79,拜斯亭,降低血脂,1997年上市,横纹肌溶解,肾功能不全,2001年,撤市,修改说明书,弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务,开展ADR监测的重要意义,80,促进临床合理用药,开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。,开展监测的重要意义,81,工作背景,美国FDA,提出风险警示,生产企业,联合发布消息,修改药品说明书,促进临床合理用药,开展监测的重要意义,82,促进临床合理用药,开展监测的重要意义,83,促进临床合理用药,发布药品不良反应信息通报（第14期）-2008年7月警惕头孢曲松钠的严重过敏反应头孢曲松钠临床使用中应注意的问题,开展监测的重要意义,84,国家中心对此提出关注,提出安全建议,对该品种通报,分析、评价,清毒、解毒、利湿,控制感染,过敏性休克,为遴选、整顿和淘汰药品提供依据,开