多重耐药环境下,如何用好亚胺培南

应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？,NO ESKAPE-无法逃避,Enterococcus faecium 屎肠球菌Staphylococcus aureus (MRSA) 金黄色葡萄球菌 (MRSA)Klebsiella pneumonia -Clostridium difficile肺炎克雷伯菌-难辨梭菌Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌Enterobacter species 肠杆菌属,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,导致MDR致病菌感染的危险因素,近90天内使用抗菌药物治疗住院时间 5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,P0.001,/badbugsnodrugs.html; last access Feb 12, 2010,可供选择在减少 10 x 20 Initiative,细菌耐药性,情况越来越糟,Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20,在研的抗菌药物及其进展,Phase 1,Phase 2,Phase 3 / NDA,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升,ESBL(+) %,朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):403-413.,上海地区细菌耐药性监测 2000-2009,产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染延长住院时间,产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天,住院时间(天),Lee SY研究,9.7,基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间,Schwaber MJ研究,(n=42),(n=99),6.0,产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用,产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍,治疗费用($US),(n=42),(n=99),(n=99),左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自Lautenbach E等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P0.001,起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗,碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物,产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,厄他培南,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),(n=35),12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，病例组为产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属导致的各部位感染(除外尿路感染)；右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究，该研究对35例产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者进行调查,碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%,一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低,OR=1.48P = 0.40,OR=0.55P = 0.24,OR=0.14P = 0.01,OR=4.05P 0.001,对97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33),氨基糖苷类 (n=20),环丙沙星 (n=16),百分比(%),起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高，替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,无论我们是否愿意 ,日趋增加的ESBLs, AmpC 氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用,选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET 2009,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.,鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%,敏感率(%),鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%，单药治疗可能疗效不佳鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的敏感率位居前列,N=19801株,2.李耘等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):348-351,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案,抗菌药物联合应用的结果,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用无关作用：两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两药联合后未取得效果累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加的总和协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好拮抗作用：两种抗菌药物联合时其作用互有抵消,不同抗菌药物联合方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,内酰胺类氟喹诺酮类,氨基糖苷类多粘菌素类,四环素类氯霉素类大环内酯类,磺胺类环丝氨酸,繁殖期杀菌剂,静止期杀菌剂,快效抑菌剂,慢效抑菌剂,常可获得协同作用,可能导致第一类药物活性减弱,1,2,3,4,可获得累加或协同作用,常可获得累加作用,可产生累加作用,联合用药时抗菌药物应具备的条件,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,1,2,3,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,联合治疗方案,铜绿假单胞菌亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌亚胺培南+舒巴坦亚胺培南+多粘菌素,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数,亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，TMIC是评估此类药物PK/PD的重要参数,动物研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4MIC时，具有最佳杀菌活性,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注平均血浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),亚胺培南0.5g 0.5h输注,亚胺培南1g 2h输注,亚胺培南0.5g 2h输注,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:56