药理学--抗胆碱酯酶药.ppt

第六、七章拟胆碱药cholinomimeticdrugs,作用与Ach,E-mail:lixiaoj,直接作用（受体）胆碱受体激动药,间接作用抗AchE药,M、N激动药AchM激动药毛果芸香碱N激动药烟碱易逆性新斯的明难逆性有机磷酸酯,与胆碱受体结合，激动受体,第七章抗胆碱酯酶药AnticholinesteraseDrugs,部位特点乙酰胆碱酯酶神经末梢特异性高AchE运动终板作用强假性胆碱酯酶胶质细胞特异性低肝肾、血浆等,一、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,胆碱酯酶(cholinesterase，ChE),乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses,胆碱酯酶(cholinesterase，ChE),假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)relativelylowspecificityforacetylcholineacetylcholinehydrolysisinplasmaandmanyothertissues,AChE,水解过程结合裂解水解,AchE活性中心AchEAch胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解6105个Ach,阴离子部位Glu-COO-(anionicsite)酯解部位Ser-OH/His-咪唑环(esteraticsite),结构特点,胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,与AchE结合，抑制AchE，使Ach堆积，表现拟胆碱作用,anticholinesteraseagents,非共价结合的抑制药氨甲酰类抑制药有机磷化合物,易逆性抗AChE药,难逆性抗AChE药,anticholinesteraseagents,非共价结合的抑制药,依酚氯铵（edrophonium）他克林（tacrine）多奈哌齐（donepezil）,anticholinesteraseagents,氨甲酰类抑制药,新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）地美溴铵（demecarium）利凡斯的明（rivastigmine）,易逆性抗AChE药,一般特性,药理作用体内过程临床应用不良反应,药理作用,眼缩瞳调节痉挛降低眼内压,胃肠道胃收缩，胃酸分泌食管蠕动，张力增加小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出,心血管系统作用兴奋神经节、效应器ACh受体效应负性频率、负性传导、负性肌力作用心排出量下降*对心血管的影响较胆碱激动剂弱,骨骼肌神经肌肉接头其他部位作用增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩输尿管平滑肌,体内过程,特点化学结构中含季铵基团p.o吸收生物利用度低不易透过BBB血浆酯酶水解失活,临床应用,重症肌无力（myastheniagravis）腹气胀及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治疗阿尔茨海默病（Alzheimersdisease）,常用易逆性抗AChE药,（一）新斯的明（neostigmine),体内过程特点,季铵类p.o生物利用度低较少进入BBB,对骨骼肌兴奋作用最强抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,药理作用,治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓,（1）重症肌无力（myastheniagravis）,临床应用,神经肌肉接头传递功能障碍，骨骼肌进行性肌无力,抗nAch抗体,nAch受体,Ach,血清中,终板nAch受体数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,（2）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒,临床应用,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注,心率,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,不良反应,较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品解磷定,1.吡斯的明（pyridostigine）特点：作用慢而持久用途：重症肌无力术后腹气胀、尿潴留*M胆碱受体效应较弱,（二）其他易逆性抗AchE药,毒扁豆碱Physostigmine(依色林eserine),局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久,吸收作用：机制与新斯的明相似（无兴奋受体作用）与新斯的明不同：叔胺：P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,依酚氯胺edrophonium,特点抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短用途诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵ambenoniumchloride,特点双季铵类化合物作用与新斯的明相似，但较持久用途重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,加兰他敏galanthamine,特点作用与neostigmine类似，但较持久效价约为physostigmine的1/10用途重症肌无力脊髓灰白质炎后遗症竞争性肌松药中毒阿尔茨海默病,地美溴铵demecarium,特点作用时间较长用途无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,附：难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类（organophosphates）中毒及解救,与AchE结合更牢固使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状,Ser,共价键,1.中毒机制,单烷（氧）基磷酰化AchE,“老化”,2.中毒途径和体内过程胃肠道非职业性呼吸道皮肤、粘膜3.急性中毒轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状,职业性,（1）M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：（-）心（-）血管BP下降,（2）N样症状所有交感、副交感神经节的Nn受体、运动终板的Nm受体均被激动,心血管兴奋，BP,M样作用,肌肉震颤,（3）中枢症状可使脑内Ach含量影响中枢神经表现先兴奋（烦躁不安、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,4.急性中毒的解救原则（1）切断毒源清洗皮肤、洗胃、导泻（2）解毒药对症：M症状及早足量反复注射阿托品，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状N症状：需与胆碱酯酶复活药合用,温水或肥皂水,2NaHCO3或1生理盐水,MgSO4,胆碱酯酶复活药(cholinesterasereactivator),使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物,碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）,1.解毒机制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM,2.临床应用PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品二者有协同效