药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施

，临床药代动力学与临床试验的设计与实施，姜吉，北京协和医院临床药理学中jijijiang 。临床药代动力学临床药代动力学，药代动力学，药代动力学定义：它是一个用时间函数定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的学科。赦免，分配，新陈代谢，消除admi，吸收、分布、代谢、排斥，药代动力学/药效学，药物，身体，帕金森病的基本假设，药代动力学，药物的功效或毒性与药物在体内作用部位的浓度有关，而药物在体循环(血液)中的浓度通常与作用部位的浓度有关。含义：用于新药的设计和评价(包括生物等效性)；改进剂型设计和合理的给药方案(剂量和给药频率)，提高治疗的有效性和安全性；药物相互作用评价，定制个性化治疗，桥梁研究，中药现代化。原因失败，事故，药物，40%，无效，30%，动物毒性，11%，不利影响人类，10%，商业原因，5%，杂项，4%，PMA/美国食品及药物管理局临床会议，1991年5月21日，医学鉴定，1992-2001年*，18%，14%，36%，7%，12%，13%，*n=56，体外药代动力学/帕金森病，动物药代动力学/帕金森病，动物试验，第一阶段，阶段生物等效性试验通用药物，假设相同的受试者和相同的血液药物浓度-时间曲线意味着在作用部位可以产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，药物替代数据可以用作终点指标来替代治疗结果的终点，以建立等效性，即生物等效性。PKBE，临床试验不同阶段的药代动力学(药物使用的有效性和安全性)第一阶段：确定了给药方案、用法、剂量、给药间隔时间，并验证了速释、缓释和控释的特性。饮食影响、药物和代谢产物第二阶段/第三阶段：肝肾功能不全、特殊人群、患者、老年人等。种族、药物相互作用(药物酶的干扰)、药代动力学试验设计：目的阐明定量分析(验证)方法设计合理：药代动力学参数能满足评价要求。对测试结果进行全面合理的分析和评价，不仅能满足应用数据的基本要求，药代动力学研究过程、血药浓度分析、药代动力学参数计算、药代动力学模型确定、总结、CTP、EC等。给药途径：1次静脉给药，2次静脉恒速给药，3次血管内给药途径，药物/时间曲线的形状也不同。药代动力学试验注意事项：1住院条件：病房、饮食、饮食习惯、饮料、其他药物、依从性2环境：活动和卧床休息、情绪、心理、压力、出汗、呕吐、腹泻3种不良反应：药代动力学试验期间应观察并记录不良反应、药物时间曲线和药物浓度-效应关系、浓度-效应关系。、Cmax、tmax、作用强度、作用浓度范围、有效浓度、时间、作用持续时间、毒性浓度、AUC、血药浓度-时间曲线下面积最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积最大血药浓度达到给药后的最大血药浓度一次给药后达到的最高血药浓度为稳态血药浓度稳态血药浓度，药代动力学参数的生物学意义，t1/2生物半衰期生物半衰期药物半衰期分布体积药物总清除率除速率常数(克尔)外，药代动力学参数的生物学意义，f=AUC(口服)/AUC(静脉注射)100生物半衰期C=C0e-Ketln(C/C0)=ket当C=(1/2)C0时，t1/2=0.693/Kelc，药代动力学参数的生物学意义，表观分布体积(Vd)A(体内药物量)=VdxC(药物浓度)Vd=d(mg/kg)/c0(mg/kg)Vd=d(mg/kg)/aucxkel(mg/kg)d=体内药物量/平衡时血浆中的药物浓度，表观分布体积是分布体积的测量值。但它不等于实际体积(例如血浆体积3L，细胞外液16L)。药物可以分布在特定组织或多个组织中，或者可以分布在总液体中。此外，药物可能与身体的组织成分结合，导致分配体积比身体的总液体体积大几倍。将100毫克药物溶于含有10克活性炭的1L水中，其中99%与活性炭结合。活性炭沉淀后，该药物在水中的浓度为1毫克/升，按下式计算：V=空调分配容积位置为100升，比实际容积大100倍。表观分布体积、药代动力学参数的生物学意义、清除率的定义：单位时间内从体内清除药物的体液体积，或单位时间内从体内清除部分Vd的体液体积。计算：cl=d/AUC，cl=fxd/AUCOC=d/VDX kelcl=VDX kel=0.693 xvd/t1/2。药物吸收：卡，AUC，Cmax，tmax，生物利用度.AUC反映吸收程度ka反映药物的吸收速率分布：Vd，Vss(稳定分布体积，根据计算为42L，大于此值表示药物的血管外分布)药物代谢：Ke，Tmax，Cmax药物排泄：T1/2，Ke，CL(肝脏中的血浆流速为50L/hr，CL大于此值表示药物可能有其他代谢途径)尿液药物排泄：如果CLr(肌酐清除率80ml/min)过大， 肾功能不良时应注意减肥或延缓，如果体重过轻，代谢消除是主要因素，肝功能不佳时应慎用，药物易受药物干扰，联合用药时应注意！必要时，临床用药时应注意剂量调整。药代动力学参数的计算，WinNonlin药代动力学参数计算软件3P87/97药代动力学参数计算软件TopfitNOMEN，其他注意软件使用的合法性，房室模型：(比较)非房室模型：(非房室)统计，药代动力学模型，通常，这些区室没有生理或解剖学意义，并且仅代表药物包的几个药物“储库”。只要吸收或消除的速率常数相似，它们都可以归入同一个区间。房室的组成取决于器官的血流量、膜的渗透性和组织对药物的亲和力。如果药物只在各隔室之间运行，而没有代谢或排泄，则称之为“封闭系统”，如果药物可以不可逆地从体内排泄或运输，则称之为“开放系统”。“开放系统”适用于大多数药物的体内药代动力学过程。一室模型、二室模型、三室模型。房室模型。ka -吸收速率常数ke，k10-从室1到室2的消除速率常数k12-1 kk21-从室2到室1的kvd表观分布体积v1-室1的分布体积，k10，k21，K12，v1，V2，双室模型，ka，房室模型和药代动力学参数血样：静脉注射： cmxtmaxkaket1/2 vdclarc时血药浓度(c0) ket1/2 vdclarc不静脉注射： cmxtmaxkaket1/2 vdclarc符合非房室模型，且T1/2T1/2尿排泄量、总尿排泄量、尿排泄率的累积曲线、非房室模型：(无比较)非房室模型分析不需要预设药物或其代谢物属于哪个房室模型。该方法不受隔室数量的限制，客观性强，信息量少，在药代动力学分析中应用广泛。统计时的血药浓度时程曲线一般可视为统计分布曲线。无论给药途径如何，前三个统计时刻(从零级到二级)可以定义为：其中MRT是药物在体内的平均停留时间，VRT是平均停留时间的方差。(1)根据耐受性试验和临床适应症，确定剂量(2)根据药代动力学，确定药物之间的间隔时间。注意药物效应和血液浓度不一定是平行的。(3)根据不良反应的类型，确定临床研究中的观察项目和检测频率。(4)根据不良反应和肾排泄率，确定入院标准、排除标准、肝、肾、心、血尿等常规功能。药物剂量=吸收部位的量、体内的排泄量、体内的代谢物排泄量、体内药物的变化率=吸收率的排泄率、药物吸收和处置的基本模型、药代动力学过程、一级动力学过程或线性过程、零级动力学过程或非线性过程、米氏饱和动力学过程、一级或线性药代动力学：药物浓度的变化率与药物浓度成正比，这决定了大多数药物的吸收、分布(扩散、渗透)和消除。特点：1。T1/2与剂量2无关。排泄的代谢物与剂量3无关。在一次剂量为4的情况下，AUC与剂量成正比。在一剂5的情况下，尿液排泄与剂量成正比。一次给药后，时间范围从T=0到T=无穷大，尿液排泄量随血浆AUC的变化而变化。6.在很大的剂量范围内，平均稳定血液浓度与剂量成正比。7.在两个剂量间隔中，当达到稳态且剂量间隔相同时，在尿液中获得原型药物的含量随着剂量和平均稳态血浆浓度而变化。8.如果在相同的时间间隔给予相同剂量的药物，达到一定百分比的稳态浓度所需的给药次数取决于T1/2和药物的吸收和排泄速率。9.Css与T1/2成正比，与体重成反比。10.使用priming Dow(loading Dow)是否达到Css值是一样的，但是使用后者可以加快达到稳定状态的时间。零级动力学过程或非线性过程中药物在体内的消除率与药物浓度不成比例，且药物转运率在任何时候都是恒定的，与浓度无关。这种速率过程称为零阶速率过程。DC/dt=-K，C=C0-Kxt，药代动力学过程，0级：无论有多少种药物，单位时间内仅排出固定量的1级药物：无论有多少种药物，都有一半在一定的时间间隔内排出.零级动力学过程或非线性过程的特征：1.t1/2随剂量增加而增加；2.AUC与药物吸收不成比例；3.药物排泄受药物剂量和剂型的影响；4.其他药物可能竞争性抑制酶活性限速过程；5.在维持治疗过程中，维持剂量的轻微增加可能会导致稳态浓度的大幅变化，有时会发生几次。药代动力学过程，静脉注射药代动力学主要参数血药浓度(C0)在： 0时药代动力学摘要，静脉注射药代动力学主要参数血药浓度在： 0时药代动力学摘要，静脉注射药代动力学主要参数血药浓度在： 0时药代动力学摘要，静脉注射药代动力学主要参数血药浓度在： 0时药代动力学摘要，静脉注射药代动力学主要参数血药浓度在： 0时药代动力学摘要，符合二室模型的药代动力学主要参数血药浓度在3: 0 0时药代动力学摘要，还应报告T1/2、T1/2尿样总尿排泄量的药代动力学特征及其在总给药中的百分比(尿排泄率):线性或非线性动力学线性T1/2基本相同，AUCCmax与剂量成正比。在非线性剂量较大的情况下，T1/2明显延长了AUCCmax，剂量增加呈过比例关系，口服试验药物XXX后血浆中XXX的药物/时间曲线，药物时间曲线和药物浓度-效应关系，治疗失败，治疗失败，治疗成功，目的：使血药浓度保持在有效浓度以上，毒性浓度以下。第一剂为维持剂量的1-3倍，给药间隔为T1/2。测试成本的考虑因素是：测试本身的成本：药物、仪器设备、水电、人员、受试者的报酬和管理.技术和管理缺陷造成的其他费用：不合理的试验设计、不健全的分析方法、不健全的管理.测试周期延长，成本增加，信誉丧失.立即释放和正常释放制剂的开放、随机、交叉、单剂量和两周期试验设计；缓释制剂的开放、随机、交叉、单剂量和两周期试验设计；单剂量和双周期试验设计的开放、随机、交叉、多剂量和双周期试验设计；生物等效性临床试验设计；以及当比较两种或更多种剂型时用于其它可能设计方案的多周期试验设计。当试验药物的半衰期过长时，应进行平行试验设计。生物等效性临床试验设计，SDA受试者人数指导原则：根据统计确定性计算18-24例，生物等效性临床试验设计，如果试验药物是前药怎么办？原则上，等效性研究基于原始药物。当原药代谢迅速，药代动力学参数变化较大，导致血药浓度测定困难或受试者人数过多时，可在主要活性代谢物的基础上进行等效性研究。生物等效性临床试验的设计，以及如何确定标准参考药物？原则上，来自原始制造商的类似产品被用作标准参考药物。标准参考药物是市场上公认的主要产品。当国外市场上没有公认为标准参考药物的领先产品时，我该怎么办？生物等效性临床试验设计，选择标准：男性健康受试者，18-40岁。体重指数(体重(公斤)/身高(米)2)在正常范围内(19-25)。签署知情同意书、生物等效性临床试验设计和排除标准：通过直接询问和体检发现任何重大临床疾病的患者。临床上有明显的过敏史，尤其是药物过敏。研究前通过全面体检和实验室检查发现的任何重大临床疾病。在服用