药理学第3,4章药动学.ppt

药物代谢动力学Pharmacokinetics,第一节药物在体内的过程,研究药物在体内的吸收、分布、代谢（转化）和排泄的基本过程，药物浓度随着时间的动态变化规律。吸收(A,aborption)分布(D,distrabution)代谢(M,metabolism)，又称生物转化排泄(E,excretion),一个过程（ADME）,内容提示,消除,一、药物的（跨膜）转运,吸收分布位置改变转运排泄生物转化结构改变转化,通过细胞膜,被动转运(passivetransport)简单扩散（simplediffusion）膜孔扩散（滤过）易化扩散主动转运(activetransport)膜动转运,（一）药物转运的方式,简单扩散、易化扩散、主动转运这三者之间有什么区别？,问题,不需要载体不消耗能量转运无饱和现象不同药物之间无竞争抑制作用当膜两侧浓度达平衡时转运即保持在动态稳定水平,简单扩散的特点,药物因素（通透系数）分子量溶解性：水溶性、脂溶性解离性极性,影响简单扩散的因素,水溶性药物表现的特点,脂溶性：是指物质能在非极性溶剂（如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等）中溶解的性能。脂溶性物质的分子中通常带有较长的碳链。,脂溶性与膜磷脂,应用小提示！：碱化、酸化体液和尿液,通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；如用药碱化尿液使pH变大，则弱酸药的解离度增大而减少原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。,即膜孔扩散。分子量小于100的极性分子在流体静压和渗透压差的作用下通过细胞膜膜孔的扩散过程。,（2）滤过扩散（filtration),（3）易化扩散（facilitateddiffusion),一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的药物，依靠细胞膜上特定载体进行不耗能的顺差转运。,（3）易化扩散（facilitateddiffusion),特点：具有高度特异性有饱和性竞争抑制现象不耗能,（二）主动转运（activetransport）,在药物转运方式中不是主要的，对药物在体内的不均匀分布及药物在肾脏排泄的影响较大，而与吸收关系较小，主要涉及一些从肾近曲小管分泌的药物,（二）主动转运（activetransport）,特点逆浓度（电位）梯度转运消耗能量，由细胞膜上的ATP酶提供需要载体，有饱和限速，转运能力有限产生竞争性抑制作用,（3）膜动转运：有些固体、液体大分子物质可通过细胞膜内陷、外凸形成小泡或伸出伪足将药物包裹进出细胞。,二、药物的体内过程,（一）吸收（absorption）（二）分布（distribution）（三）生物转化（biotransformation）（四）排泄（excretion）,（一）吸收（absorption）,吸收：指药物从用药部位进入血液循环的过程。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,1、消化道黏膜吸收,包括口服、直肠及舌下给药三种方式。（1）口服(oral):主要在小肠吸收。胃：弱酸性药物在胃内吸收多，吸收面积小，滞留时间短。小肠：吸收面积大(200m2)，蠕动快，血流量大，PH适中。,首过消除,药物首次通过口服经肝门静脉进入肝脏，由于受到肠粘膜肠菌酶及肝脏药酶代谢灭活，进入体循环的药量减少，这叫做首关效应。,（2）舌下给药（sublingual）：凡脂溶性高、作用强、用量小的药物可舌下给药，其吸收迅速，且直接进入体循环，但用药量大者不适用。（3）直肠、结肠：吸收面积不大，但血流量大，有5070%的药物不经门静脉入肝。,药物只须通过毛细血管壁即被吸收，其膜孔大（60-120A，肠黏膜为8A），一般药物均可通过，故吸收速度一般比口服为快。影响注射给药吸收速度的因素：药物制剂的溶解度局部组织血流量,2、注射部位吸收,3、经皮给药：只有少数脂溶性极高的物质可直接溶解于上皮层的脂质中而被吸收，破损皮肤比完整皮肤更易吸收（有机磷农药）。4、呼吸道给药：肺泡上皮细胞吸收小分子、脂溶性的挥发性液体的蒸汽或气体药物迅速，因血流丰富，吸收面积大（200m2）。,影响给药吸收的因素：,1、药物的理化性质：分子大小；脂溶性；溶解度和解离度等2、药物的剂型：口服给药吸收速率：水溶性散剂片剂注射剂的吸收速率：水剂乳剂油剂,3、吸收环境：胃排空与肠蠕动、胃内容物4、给药方法：吸入法舌下口服直肠给药肌内注射皮下注射口服经皮给药,（二）分布（Distribution）,分布：药物被吸收入血之后，经血液循环到达各组织器官的过程。,药物先分布于血流量相对大的组织器官，然后向血流量相对小的组织器官转移，这种现象称为再分布。大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性。给药后血液与各组织器官中的浓度达到动态平衡时，血药浓度与靶器官的药物浓度成一定比例。,药物分布的规律：,影响分布的因素：1、药物的理化性质2、体液pH3、血浆蛋白结合率4、药物与组织的亲和力5、细胞膜屏障,（二）分布（Distribution）,脂溶性药物或水溶性小分子的药物容易透过毛细血管壁进入组织,1、药物的理化性质,在生理情况下细胞内液PH为7.0，细胞外液为7.4。弱酸性药物在细胞内液解离少，非解离型多，在细胞外液解离多，非解离型少，故易于扩散并分布在细胞外液；弱碱性药物则主要分布在细胞内液；弱酸性药物过量中毒，可用NaHCO3碱化血液（细胞外液），促使细胞内液中的药物向细胞外液转移。,2体液PH,体内药物体内药物以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式，并暂时失去药理活性。,3、药物与血浆蛋白结合,与血浆蛋白结合的意义,（1）影响药物的体内过程分布、转化、排泄变慢；吸收加快（2）影响药物的药理活性：暂时失去活性，储备形式，有可饱和性，可逆性，结合特异性低，可产生竞争结合,如果几种药物都可与血浆蛋白的同一部位结合，则合用时可产生竞争性抑制作用，结合率高的药物可把结合率低的药物置换出来，可使疗效增加或者出现中毒,药物血浆蛋白结合率与竞争结合,结合率游离型A药30%70%如B药置换结合的A药10%，即30%10%=3%A药27%73%C药98%2%如B药同样置换结合的C药10%，即98%10%=9.8%10%C药88%12%,竞争结合会导致高结合率药物增效&中毒,药物血浆蛋白结合率与竞争结合,血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。如安妥明使双香豆素的结合率从99%降至98%，但却使其游离浓度从1%增加至2%，导致致命性出血。当血浆蛋白结合率高的药物结合达到饱和时，略增加药量，可使游离药物浓度剧增，导致药效增强或产生毒性反应。,4药物与组织的亲和力,亲和力大，则该组织中分布较多。如碘主要集中在甲状腺；钙沉积在骨和牙齿；氯喹在肝中高出血浆200700倍，适用于阿米巴脓肿；四环素对新生的骨及牙齿，四环素牙，并抑制儿童生长发育。,（1）血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）（2）胎盘屏障（placentalbarrier（3）血眼屏障：,5、细胞膜屏障,血液,脑脊液,脑细胞,（三）生物转化/代谢（Biotransformation/Metabolization）,1、生物转化（代谢）：药物在体内发生化学变化。2、生物转化的意义：一是促进药物排泄；二是药物经转化后，改变结构，改变药理活性。,什么是灭活？什么是活化？,问题,灭活：多数药物通过生物转化失去活性，并转化为极性高的代谢物有利于排泄。活化：有些前体药物经过生物转化才有药理活性，或由活性低的药物转化为活性高的药物。,3、药物转化的两个步骤四个类型：,I相反应：药物通过酶促反应，引入或脱去功能基团生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或毒性增加。II相反应：如果第I相产物拥有足够高极性就可以直接排泄，但多数必须与体内的内源性物质（葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸）结合，生成极性更高的产物后，由肾排出，这就是结合反应。,影响药物转化的因素,1、药物的代谢酶生物转化主要在肝脏进行。是酶促反应。1）专一性酶：如乙酰胆碱酯酶（AChE）、单胺氧化酶（MAO），也叫非微粒体酶系。,2）非专一性酶：指肝脏微粒体混合功能酶系统，又称肝药酶。主要为细胞色素P-450。其特点：专一性低；活性可受某些化学物质的影响增强或减弱；变异性大、有个体差异；,2、药物因素肝药酶诱导剂：某些药物提高肝药酶的活性（加速药酶合成），可使合用的其他药物代谢加快，此即。苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶抑制剂：某些药物可以抑制肝药酶，可以加强许多合用药物的作用。如氯霉素使苯妥英钠血浓度升高。,药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。肾脏是主要的排泄的器官。其次有肺、胆道、肠、唾液腺、乳腺、汗腺等。,（四）排泄（Excretion）,、消化道排泄由胆汁排入十二指肠的药物，可直接从粪便排出，有的则可从小肠重吸收，经肝脏重新进入全身循环，此称为肝肠循环。,3、其它途径排泄1）乳汁：大部分药物可从乳汁排泄，因乳汁偏酸性（H7.0）故弱碱性药易自血（PH7.4）入乳腺，弱酸性药物则在乳汁的浓度远远低于血浆，如红霉素静滴，乳汁中浓度较血浓度高45倍，因此乳母应力求避免滥用药物。2）唾液：唾液中排泄的药物浓度与血浆药物浓度有一定的相关性，测定唾液中药物浓度可能成为一种无创伤性监测血药浓度的新方法，可用测唾液药物浓度代替血浆药物浓度做临床监护。,小结,概念：吸收、分布、转化、排泄、首关效应、肝肠循环,习题,1药物起效快慢取决于（）药物的吸收过程药物的血浆半衰期药物的排泄过程药物的转运方式药物的生物转化过程2丙磺舒于青霉素伍用，增加后者的疗效是因为（）产生协同作用延缓耐药性产生两者竞争肾小管的分泌通道竞争血浆蛋白以上均不对,3弱酸性药物在碱性尿液中（）解离多，肾小管再吸收多，经尿液排泄慢解离多，肾小管再吸收少，经尿液排泄快解离少，肾小管再吸收多，经尿液排泄慢解离少，肾小管再吸收少，经尿液排泄快解离少，肾小管再吸收少，经尿液排泄慢4需经肝药酶转化的药物与药酶抑制剂合用后（）效应增强效应减弱作用不变化排泄加速E代谢加速,5药物在血浆中与血浆蛋白结合后（）作用增强代谢加快排泄加快转运加快暂时性失去药理活性6.大多数药物在体内通过细胞膜的方式（）A主动转运B简单扩散C易化扩散D膜孔滤过E胞饮,7.简单扩散的特点（）A需要消耗能量B有饱和抑制现象C有竞争抑制现象D需要载体E顺浓度差转运8.酸化尿液时，弱酸性药物（）A解离型增多，重吸收减少B非解离型增多，重吸收增多C解离型减少，重吸收减少D非解离型减少，重吸收增多E水溶性增大，易于排泄,第二节药物的速率过程,一、药物的消除和蓄积二、血药浓度变化的时间过程三、药动学参数及其意义,问题,什么是消除？恒比消除与恒量消除的区别？,药物的消除和蓄积,消除药物经生物转化和排泄使药理活性消失的过程称为消除,恒比消除（一级动力学消除）：给药量在机体最大消除能力之内，单位时间内药物按恒定的百分比进行消除恒量消除（零级动力学消除）：给药量超过机体的最大消除能力，单位时间内药物按恒定数量进行消除,蓄积由于反复多次给药后，体内药物不能及时消除，血药浓度逐渐升高的现象叫蓄积,二、血药浓度变化的时间过程,时-量关系，是指药物浓度随时间变化的过程，常用血药浓度时间曲线（CT曲线）来表示。时-效关系：药物的作用强度随时间变化的动态过程,图血管外单次给药的C-T曲线,潜伏期,持续期,残留期,时量关系和时量曲线（C-T曲线）,图静脉单次给药的C-T曲线,（三）半衰期(half-life，t1/2),t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。由此，按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值，且不因血浆药物浓度高低而变化,半衰期的临床意义,药物分类依据：超短效为t1/21h，短效14h，中效48h，长效824h，超长效24h；确定给要间隔时间。定时恒量反复给药情况下，5个半衰期后药物在体内达到稳态浓度（Css)。恒比消除的药物，经过5个半衰期就消除了96%。可认为基本消除。,（四）生物利用度,生物利用度指药物制剂被机体吸收利用的速度和程度生物利用度的公式:F生物利用度）=A(进入血循环的药量)D（服药剂量）100%,同种药物三种不同制剂的生物利用度比较。这些差异由于吸收速率不同造成的，影响疗效甚至引起毒性,连续恒速给药或分次恒量给药，约经5个半衰期，给药速率约等于消除速率，血药浓度维持在一个基本稳定水平，即稳态浓度（Css）。指导合理的多次用药方案的制定和调整，使稳态血药浓度波动在治疗浓度范围内，是药动学研究的主要的任务。,稳态血药浓度,等剂量等间隔多次给药,1）CT曲线的坪值浓度高低仅与用药剂量有关，对多次用药与单位时间的用药量有关，对恒速滴注则与滴注速度有关。但坪值到达所需的时间仅与T1/2有关，不管T1/2长短均需经45个T1/2。,表观分布容积,表观分布容积Vd表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的理论容积。单位常用L/kg，也有用L。Vd=D0/co（D0用药量，C0初始血药浓度）,器官浓集：Vd超过机体容积多倍时提示在某些组织器官高浓度积聚。排泄快慢：Vd小的药物血浆蛋白结合率高，体内存留时间短，容易被血流带到肾脏而排泄，反之则排泄慢。,Vd的意义,（二）血浆清除率(Plasmaclearance，CL),即单位时间内多少容积血浆的药物被清除，单位为：Lh-1，如按体重计算单位为Lkgh-1。,Review,药物（pka)、机体、环境（首过效应）,结合率、生物屏障,方式、对药酶影响,途径、影响（肝肠循环）,T1/2,CL,Vd、F,Ke,AUC,21药物在血浆中与血浆蛋白结合后（）作用增强代谢加快排泄加快转运加快暂时性失去药理活性22某药的血浆半衰期是24，如果按一定剂量每天服药3次，约经多少时间可达稳定血药浓度（）天天天天天,习题,23表示药物在体内分布情况的药动学参数是（）消除速率常熟血浆半衰期表观分布容积血浆清除率生物利用度,同学们思考下，哪些因素可能影响药物药效的发挥？,第四章影响药物作用的因素,一、药物方面的因素二、机体方面的因素三、其他方面的因素四、药物的相互作用和合理用药原则,第四章影响药物作用的因素,一、药物方面的因素剂量、药物的结构、药物的剂型、给药途径、给药时间和次数,第四章影响药物作用的因素,（一）药物的化学结构结构和作用都相似的药物叫拟似药结构相似，作用相反的药叫拮抗药（二）剂型胶囊剂片剂丸剂,第二节，药物方面的因素,（四）给药途径（1）作用性质口服硫酸镁导泻药外敷硫酸镁消肿止痛注射硫酸镁降压和抗惊厥（2）药效出现时间和强度静注肌注皮下口服,（五）给药时间和次数一般情况，饭前服药，有刺激性药物宜饭后服用用药次数据药物消除特性（半衰期）和机体功能（肝、肾）而定,机体方面的因素年龄、体重、性别、个体差异和种族差异、病理状态、精神因素、生物节律,二、机体方面的影响因素,（一）年龄、体重1，儿童：血脑屏障和脑发育不完善肝、肾功能发育不完善，药物消除缓慢体液占体重大血浆蛋白含量低骨骼、牙齿发育期内分泌系统易受影响,二、机体方面的影响因素,2，老人：如胃排空延长，肠蠕动减慢，口服药物体内总水分降低，肌肉组织减少血浆蛋白下降肝、肾排泄功能下降，药物消除减慢,小儿剂量每千克体重剂量体重（kg）16个月小儿体重（kg）月龄0.7出生体重712个月小儿体重（kg）月龄0.54.2+出生体重114岁小儿体重（kg）年龄28老年人剂量：6080岁的老人剂量为成年人剂量的1/24/5,80岁以上的则为成年人的1/2.,（二）性别孕期和哺乳期间