65-心肺脑复苏新进展

心 肺 脑 复 苏 新 进 展中山大学附属第二医院中山大学心肺脑复苏研究所黄子通 一、国际心肺复苏指南制定的临床意义自60年代建立现代心肺复苏术以来，在世界范围内院外心跳呼吸骤停的复苏成功率仍很低，即使在美国，除了拉斯维加斯及西雅图等少数地区的复苏成功率比较高之外，其余大部分地区的复苏成功率亦不足2%。国际复苏指南就是在这样的背景下产生和发展的。国际心肺复苏指南制定的最终目的在于尽可能提高临床心肺复苏的成功率和尽可能的减少复苏后并发症及后遗症。其临床意义包括：证实了许多安全、有效的抢救方法；对一些证实为无效的抢救方法予以否定；推荐经过严格循征医学证实的新方法；在目前的条件下指南为最有效和便于教学；提供了最新的知识、研究成果和临床经验。并在世界范围进行快速的、规范化的推广该国际心肺复苏指南，从而让全世界所有的医护人员掌握最新的急救方法和技能，并挽救更多患者的生命。以胸外按压的频率与人工呼吸的比率为例，就可以说明心肺复苏制定的意义。在2000年之前，推荐的比率为5：1；在2000年国际心肺复苏指南中该比率为15：2；而2005年国际心肺复苏指南推荐的比率为30：2。其比率的变动是在大量的实验数据的基础上进行归纳总结而得出的结果，是直到目前为止最佳的按压/呼吸比率。在下一次的指南修正中，30：2是不是维持不变，抑或变动为50：2或其他的比率，目前尚不得而知。从过去的经验看这一参数就一直在不断的调整过程中。但世界各国在30：2的基础上所进行的所有科学研究包括临床研究就有了纵向和横向对比的可能性。所产生的研究结果及相关数据将对下一次的指南该参数的修正产生重大影响。电除颤的变动是另一案例，2000年指南建议给予3次电击后，实施CPR 1分钟后评估循环情况，每次电击期间不进行CPR。2005年新的国际心肺复苏指南建议应用AED时，给予1次电击后应该重新进行胸外按压，而循环评估应在实施5个周期(约2分钟)CPR后进行。因为大部分除颤器可1次终止室颤，中断按压去检查可能并不存在的室颤，其合理性值得怀疑。而且室颤终止后数分钟内，心脏并不能有效泵血，立即实施CPR十分必要。当然，除了对复苏的环节、过程、步骤及方法等进行规范化、标准化之外，各地区（包括城市和农村）的急诊急救医疗体系的建设也是非常重要的。在复苏生存链的四个环节中：有医护人员及早到达现场；及早心肺复苏；及早除颤；及早加强治疗。有两个环节目前在世界的许多国家中是非常薄弱的。第一个薄弱环节是急诊急救医疗体系的不完善。在发展中国家和地区，从病人开始呼救到有正规培训的医护人员到场往往需要20分钟甚至更长的时间。这对心搏骤停的患者来说，几乎是不可能抢救成功的。第二个薄弱环节是尽早除颤。笔者去过美国的许多地方，无论是美国的各大机场，还是麻省理工大学等校园内，均随处可见自动体外除颤仪(AED)。但在我国，不要说公共场所配备AED，就连许多基层的卫生院也没有条件配备AED，更不用说这些基层卫生院所覆盖的人群中，当心搏骤停发生后能尽早接受除颤了。大家都知道，80%-90%的非创伤性心搏骤停为室颤引起，且每过1min除颤的成功率会下降7%-10%，当转变为心停搏后复苏成功的希望则很少。因此要促使各个国家和地区加大对急诊急救医疗体系的建设和投入，使国际心肺复苏指南的各项措施能落到实处，从而切实的提高院外心搏骤停患者的复苏成功率。 二、心跳骤停后脑缺血缺氧损害与脑复苏心跳骤停是全脑缺血缺氧性损害最为重要的原因。心跳骤停及心肺复苏后的一系列病理生理过程可触发易损区域（海马、皮层、丘脑等）神经细胞的缺血缺氧性损害。大量的神经细胞坏死和凋亡后引起相应的神经功能障碍，包括顺行性记忆缺失，学习困难，情绪和社会行为改变，抑郁，严重的出现昏迷、持续植物状态直至死亡。1910年左右美国学者Guthrie首次将脑作为复苏的靶器官。但直至20世纪70年代，研究者们才逐步重视心跳骤停后脑缺血缺氧性损害的研究。随着对发病机制研究的不断深入，相关的脑保护/复苏治疗的研究也取得了一定的进展，但是目前对于心跳骤停后脑缺血缺氧损害的机制仍缺乏足够的了解，脑复苏的治疗效果仍然不理想。国外研究数据显示心跳骤停后短期生存者中有50死于神经功能障碍，而2050长期存活者中存在神经功能后遗症。因此，我们有必要进一步加强相关的研究。（一）、全脑缺血缺氧性脑损害的机制1. 血流动力学紊乱脑血流中断是心跳骤停后脑损害的启动环节，而再灌注阶段血流动力学的紊乱延续和加重了脑缺血缺氧损害。再灌注紊乱大约经历4个时期，即无复流期，反应性充血期，延迟性低灌注期及后期改变。循环恢复早期由于脑微循环改变和脑灌注压低等原因可出现无复流现象，继而由于脑血管的麻痹出现数十分钟的反应性充血期，然后为延迟性多灶性低灌注期，此期可持续2至12小时，是脑缺血缺氧损害的最重要阶段。此时尽管全脑血流得到一定程度的恢复，但海马、大脑皮层等局部仍处于低灌注状态，在这些区域甚至可出现涓流现象。低灌注状态使得相应供血区域的组织能量供应明显下降，研究发现缺血24小时后脑白质区葡萄糖供应只有正常的70，在灰质区只有54。2. 能量代谢异常脑组织虽然只占体重的2，却消耗20的氧和25的糖分，因而对于缺血缺氧也最为敏感。心跳骤停后，脑组织的储存氧20秒内即消耗殆尽。氧供停止后，糖无氧酵解是唯一的能量来源，然而脑组织所储存的糖和ATP仅能维持5分钟，此时如果循环仍未恢复，能量代谢衰竭，神经细胞将出现不可逆的损伤。研究发现即使在脑组织恢复糖和氧供应后，神经细胞仍可出现能量代谢的异常，这一现象被称为继发性能量代谢障碍。线粒体损伤是继发性能量代谢障碍的主要原因。线粒体是细胞能量产生的工厂，缺血再灌注损伤时，自由基脂质过氧化作用和钙质沉积等原因导致线粒体结构破坏和功能异常，大量的线粒体的破坏导致神经细胞发生继发性能量代谢障碍。从某种意义上说，功能正常的线粒体的数量是缺血缺氧打击后神经细胞命运的决定因素。3. 神经细胞损伤能量代谢障碍可导致神经细胞损伤，并最终引起神经功能的缺失。引起神经细胞损伤的机制尚未十分清楚，目前认为与以下因素有关：乳酸性酸中毒 缺氧期葡萄糖无氧酵解使大量乳酸产生和堆积于脑组织中，引起酸中毒。恶劣的生存微环境可严重影响神经细胞正常的形态、结构和功能，并最终使其趋向于死亡。钙超载 由于能量代谢障碍，细胞膜发生去极化和功能异常，细胞外钙离子大量流入细胞内，形成钙超载。钙超载是多种原因导致神经细胞损害的共同基础，细胞内高浓度的钙可通过直接作用和各种钙相关酶的激活而引起细胞器损伤、蛋白质降解和DNA断裂。兴奋性氨基酸毒性作用 兴奋性氨基酸包括谷氨酸盐、甘氨酸、天冬氨酸和氨基丁酸等。由于能量缺乏，神经细胞摄取下降等原因，这些兴奋性氨基酸蓄积，并产生神经毒性作用可导致神经细胞肿胀、坏死。氧自由基损伤 脑组织的缺血再灌注过程中产生的氧自由基具有广泛的细胞损伤活性：过氧化不饱和脂肪酸，破坏细胞膜的屏障作用；损伤线粒体膜，加重细胞能量代谢障碍；破坏酶和蛋白质，导致细胞功能和结构破坏；引起DNA断裂以及细胞变性、坏死。应当注意的是，各种损伤机制并非单独存在和起作用，而是相互联系，互相影响的，例如：兴奋性氨基酸可通过激活谷氨酸盐受体促进钙内流，自由基损伤细胞膜也可使钙内流增加，而细胞内钙浓度增加又可促进谷氨酸盐等释放，并激活磷脂酶等使自由基产生增加。通过相互间的联系网络，各种损伤因素形成瀑布样级联反应，最终导致广泛的神经元损伤和神经功能障碍。4. 分子水平机制从分子水平探讨脑缺血缺氧损害机制是目前研究的热点。已有的研究表明脑缺血损伤时，神经细胞有多种基因表达异常，如即早期基因c-fos、c-jun以及热休克蛋白等表达明显增加，而微管相关蛋白、微管运动蛋白等细胞结构蛋白等表达则下降，基因以及相应的功能蛋白的表达改变可能是脑缺血性损害的分子基础。最近研究还发现，心肺复苏后3小时，丘脑等缺血易损伤区域凋亡相关配体FasL表达明显上调，这可能是这些区域易于发生缺血性损伤的原因之一。（二）、脑复苏治疗1. 综合治疗 脑损害是心跳骤停引起的全身缺血缺氧性损害的一部分，脑复苏治疗应与复苏治疗的其它环节紧密相连。实验和临床研究即证实：尽快恢复自主循环，减少脑缺血时间可减少心跳骤停患者神经系统后遗症的发生；提升复流后的动脉血压可增加脑组织灌注，减少脑组织无复流及低复流现象的发生，并改善神经功能愈后。同时，脑功能状况与内环境状态以及其它器官的功能状况息息相关，因而积极处理复苏后综合征、防治多器官功能障碍和维持内环境稳定对于脑功能的恢复有着重要的意义。2. 低温治疗低温治疗是目前唯一在临床研究中被证实有效的脑保护措施。早在上世纪50年代即有研究者发现中度低温（2832）具有较好的脑保护效果。但由于低温治疗可能导致心律失常、血液凝滞，感染机会增加等并发症，相关的研究一直停滞不前。直到20世纪70年代，Safar等在动物实验中应用轻度低温（3236）取得了较好的脑保护效果，并且相应并发症较少。进而，欧洲自19962001年进行的多中心临床研究取得了令人兴奋的结果。研究中通过体表冷空气降温方式将心跳骤停患者体温降至3234，并维持24小时，结果发现有52患者存活并且神经功能状况良好，与同中心历史数据对比，神经功能结局改善两倍，并且未发现与低温治疗相关的副作用。日本和澳大利亚开展的临床研究也得到类似的阳性结果。根据这些研究成果，国际复苏学联络委员会（ILCOR）于2003年发表声明：院外心跳骤停和初始心律为室颤的意识丧失成人应予以3234的低温治疗12至24小时，对于其它初始心律和院内心跳骤停的患者，这一治疗同样有益。作为低温治疗的一部分，1984年Safar和Bellamy提议进行休眠治疗以延迟复苏的研究。作者提出在大出血等原发病因未纠正的情况时进行的心肺复苏成功率极低，此时在心跳骤停早期（5分钟内）采用深低温等手段以保护脑等脏器功能，在处理出血等情况后再进行延迟复苏以提高复苏成功率。在随后的研究中，研究者们通过动脉灌注冰盐水将犬的体温降至10，使其在经历60120分钟的无血流状态后被成功地复苏，并且不遗留神经系统后遗症，再次证实了低温治疗具有确切的脑保护作用。低温治疗的脑保护作用可能与以下因素有关：减少兴奋性氨基酸释放；抑制NO合酶的激活，减少NO的产生；降低组织氧耗，延缓继发性脑能量代谢障碍的发生，减少ATP消耗和防止细胞膜去极化；抑制钙超载的发生；改善脑血流紊乱和减轻脑水肿；减轻细胞内酸中毒；减弱自由基反应；抑制蛋白激酶C的活性；减轻缺血导致的微管相关蛋白2的丧失，维持正常的神经元细胞骨架。3. 药物治疗及其它 与低温治疗相比，脑复苏药物治疗所取得的进展有限。早期关于巴比妥盐、钙通道拮抗剂的研究在动物实验中取得一定的脑保护效果，但在临床中却未得到证实。近年来的研究表明氧自由基清除剂、凋亡抑制剂以及溶栓抗凝治疗可能在脑复苏治疗中有着一定的应用前景，相关的实验研究结果表明这些措施可减轻实验动物的神经细胞缺血性损伤和相应的神经功能障碍，但上述结果尚有待临床研究的进一步证实。 最近，在心跳骤停的实验模型中通过病毒载体将凋亡抑制基因BCL-2转入神经细胞，证明可减少神经细胞凋亡的发生，脑缺血缺氧性损害程度减轻，为脑复苏治疗开辟了新的道路。近几年，相关研究发现通过启动自身干细胞和输注外源干细胞的方式进行组织修复具有良好的治疗效果，而在局灶性缺血的实验研究中也发现干细胞移植治疗可减轻缺血后神经功能的障碍。这些事实提示脑复苏中应用干细胞治疗可能具有广阔的前景。 心跳骤停后的脑灌注失常、组织缺血缺氧是脑损害的启动因素，而随之的能量代谢障碍和触发的瀑布样细胞损伤效应是整个连锁反应的核心。脑复苏治疗的关键是尽快建立正常的脑循环，缩短正常体温下脑无血流和低血流时间，改善细胞能量代谢状态，以打断细胞损伤级联反应，促进神经功能恢复。今后的研究将一方面侧重于从分子水平进一步阐明脑缺血缺氧损害的机制，另一方面通过改进低温治疗的实施方法，探索各种可能有效的治疗措施，并对不同治疗措施合理的搭配进行综合治疗来不断提高脑复苏的治疗效果。 三、当前心肺复苏研究现状1. 呼吸复苏与循环复苏心搏骤停复苏ABC（指开放气道、人工呼吸、胸外按压）与CAB（指胸外按压、开放气道、人工呼吸）的争议由来已久，2000年复苏指南通过循证医学研究得出的结论是循环复苏与ABC程序复苏对照研究无差异。2005年复苏指南重申：心室颤动最初几分钟血中氧浓度仍高，而心排量与心脑血流量则急剧减少，这种变化与血中氧浓度下降是不平行的。因此认为人工呼吸相对不如胸外按压重要。但是对创伤、药物过量、溺水及儿童的心跳骤停事件等的发病机制主要由窒息引起。因此，胸外按压与人工呼吸同等重要。2. 高质量胸外按压的重要性当前心跳骤停急救强调有效高质量的胸外按压。胸外按压通过增加胸腔内压力和直接按压心脏驱动血流，正确的胸外按压能产生动脉收缩压6080mm Hg，但是舒张压低，颈动脉的平均压很少超过40mm Hg。有效的胸外按压产生的前向血流尽管量少，但是给心脑带来了很重要的氧供和代谢底物。胸外按压能明显提高电击除颤的成功率，对于那些心室颤动时间超过4分钟的患者在首次电击除颤前胸外按压尤其重要。指南强调高质量的胸外按压应该用力按压、快速按压（按压频率每分钟大约100次），并保证按压间期胸廓充分回弹。尽量减少因分析心律、检查脉搏和进行其他治疗措施引起的胸外按压中断，在给与干预措施诸如气管插管、除颤时候，中断胸外按压的时间不应超过10秒。心搏骤停最初心电大多表现为室颤，电击是主要治疗手段，但电击前作胸外按压，可改善心肌氧供给，提高除颤成功率，电击后胸外按压可使无灌注心律转为有灌注心律。由此可见，目击者对患者立即实施高质量的胸外按压，尤其是有效的不间断的按压，是最为重要的救命措施。3. 复苏过程中的血管加压药物选择迄今为止，没有任何安慰剂对照临床试验表明在心室颤动、室性心动过速、无脉性心电活动或心室静止的任何阶段中，某种血管加压药物能提高具备完整神经功能的出院存活率。然而有证据表明应用血管加压药物有助于初始的自主循环恢复。3.1 肾上腺素 肾上腺素在复苏过程中产生有益的作用，主要的原因是它的受体激动特性。肾上腺素的肾上腺素能作用能提高复苏过程心脏和脑的灌注压。对于其肾上腺素能的作用和安全性仍有争议，主要是因为它可能增加心肌做功和减少心内膜下灌流。尽管复苏过程肾上腺素的广泛应用，极少的证据表明其能改善病人存活情况。个案报道显示初始大剂量或递增大剂量肾上腺素有时候能提高初始的自主循环恢复和早期生存率。但是在8个对照临床研究包括超过9000个心跳骤停病人，和标准剂量的肾上腺素相比较，大剂量的肾上腺素不能提高出院存活率或者神经功能预后。当前的指南仍然推荐在成人患者每隔3-5分钟经静脉或经骨给予肾上腺素1mg(推荐等级：IIb)。在某些特定情况下才考虑大剂量肾上腺素，比如受体拮抗剂或钙通道阻断剂过量情况下。假如经静脉或经骨途径不能顺利建立的话，可以经气管内给予肾上腺素，其每次剂量为2-2.5mg。3.2 血管加压素血管加压素是非肾上腺素能外周血管收缩剂，它同时也能导致冠状动脉和肾动脉收缩。尽管较多的动物实验表明血管加压素较肾上腺素有益，多个大规模的临床试验没有证据证明血管加压素(40IU/次)比肾上腺素(1mg/次)有效。在一个大样本量包括1186个病人的院外心跳骤停多中心研究中，后期统计分析显示和标准剂量的肾上腺素(1mg/次)相比较，心室静止亚组的病人应用血管加压素(40IU/次)后能提高存活出院率但不伴有神经功能的改善。另外一个包括5个对照研究的meta分析中，肾上腺素和血管加压素在自主循环恢复、24小时存活和出院存活率均没有差异，根据初始心律划分的亚组分析两种药也没有任何差异。同样的院内心跳骤停的大样本临床研究也没发证明两种药物在总体和亚组分析中有区别。在一项有关肾上腺素单独应用和肾上腺素/血管加压素联合应用的院外心跳骤停回顾性临床分析中，当初始心律为心室颤动或无脉性心电活动时，两组在自主循环恢复和存活均没有差异，但当病人的初始心律为心室静止时，联合肾上腺素和血管加压素能提高自主循环恢复。由于当前没有证据表明血管加压素较肾上腺素有益，当前的指南指出可以考虑用血管加压素(40IU/次)代替首次或第二次的肾上腺素治疗(等级：未确定)。4 当前电击除颤策略突发心跳骤停时的初始心律最常见的是心室颤动，随着时间的消逝，心室颤动往往在几分钟内恶化为心室静止。单存CPR一般不可能终止心室颤动和恢复有效血流灌注，电击除颤是终止心室颤动的有效治疗方法。早期电击除颤是决定心跳骤停患者存活的关键。既往强调遇到心跳骤停患者立刻电击除颤，当前认为不能单独强调除颤，应当根据具体情况优化策略，心跳骤停患者存活的关键是能否快速整合CPR和电击除颤。当院外心跳骤停事件被目击或者发生院内心跳骤停事件，假如AED或人工除颤器在现场可以立刻获得的话，急救人员应当立刻进行CPR和尽早使用除颤器。当院外心跳骤停事件发生时候未被急救人员目击时，尤其是从呼叫至到达现场的时间超过5分钟时，先进行5轮的CPR（大约2分钟），每轮CPR包括30次胸外按压和2次人工呼吸。由于研究表明双向波除颤器首次除颤效能达到90，当心室颤动或无脉性室性心动过速发生时，急救人员应当电击除颤一次，然后立刻进行5轮的CPR（大约2分钟），之后再进行检查心律和脉搏，需要的话再进行另外一次的电击除颤。已经证明双向波除颤器的除颤效能和安全性比单向波除颤器好。目前市场上的双向波除颤器其波形和能量略有差别，没有证据表明何种最佳，推荐双向方波首次除颤能量120J，双向切角指数波150200J，随后的除颤能量选择可使用第一次的能量或更高的能量，依据具体除颤器推荐应用。尽管目前不再生产单向波除颤器，由于仍有不少的单向波除颤器在使用中，目前推荐采用连续3次360J的除颤策略。四 展望未来当前的心肺复苏研究成果解决了部分问题，然而在具体实践中人们不断遇到新的挑战，新的指南也在随着时代的变化而不断改进，这促使我们思考，如何进一步提高心跳骤停患者的抢救成功率。1. 人工智能和机械辅助装置对心肺脑复苏的指导价值对于胸外按压和人工通气问题，当前大家讨论的焦点围绕着：或：进行，近年来专家们更意识到胸外按压的质量问题。年心肺复苏指南强调了胸外按压的质量问题，强调用力按压、快速按压、使胸廓充分弹回和尽量减少中断按压的时间。正如年Wolf Creek心肺复苏会议上专家们提出，理论上的预期再有效的新的心肺脑复苏策略，假如没有真正得到执行，其实际效果也和旧的干预措施复苏效果毫无差别。研究表明即使是专业的急救人员，其实际操作和指南要求也存在较大地差别，表现为胸外按压的频率和深度和指南建议相差甚远。上述心跳骤停和复苏过程暴露的问题，促使近年来研究人员研发完善新型自动体外除颤器，其不仅具有分析心律必要时给予电击除颤功能，还具备反馈提示功能。当急救人员进行胸外按压时，它能实时监控按压的深度和频率，并给予即时的语音提示反馈，提示急救人员进行符合质量的胸外按压。在具体的胸外按压过程中，主观上急救人员竭尽全力按照心肺复苏指南要求进行胸外按压，然而客观的数据显示在心跳骤停现场或模拟现场中，由于高强度的体力消耗导致体能的下降，胸外按压频率和深度质量不可避免随着时间推移而明显下降，尽管双人CPR定期轮换操作可能可以部分解决这一问题，但是由此带来的中断按压不可避免地降低了复苏的效果，对这一问题已经引起国际上复苏专家们的高度重视。在国际论坛上，已有专家明确指出，恒定高质量的胸外按压不可能由人工完成，机械装置辅助的胸外按压是解决这一问题的有效办法。因此，当前国际上对机械辅助胸外按压装置高度重视，多个研究机构已经或正在继续完善低能耗、高效率、便携式的机械胸外按压装置。预期在不久的将来，自动体外除颤器和便携式胸外按压装置广泛配备在社区或者心跳骤停高发场所，将能明显提高心肺复苏的成功率。2.远程家庭-社区-医院急救网络平台的对心肺脑复苏的作用研究表明大部分的心跳骤停事件发生在家中，推广全民心肺复苏健康教育，落实到每个市民，必将能更好的提高抢救成功率。当前的心跳骤停抢救国内外还主要依赖于医务人员或者专职救生员。国外研究表明当公众除颤计划到社区，能明显提高心跳骤停的抢救成功率。未来的心肺脑复苏提高的一个重要途径是我们能把这一战线推到多前？我们能否预测发生心跳骤停的发生可能性并在其发生前期将其阻断？能否在发生时第一时间到达现场早期