抗怕金森病药和治疗阿尔茨海默病药.ppt

第十三章,抗怕金森病药和治疗阿尔茨海默病药,学习目标1.掌握抗帕金森病药物分类及左旋多巴作用特点、临床应用和不良反应2.熟悉左旋多巴增效剂和苯海索作用特点、临床应用3.了解帕金森病的发病机制,第一节治疗帕金森病药（震颤麻痹症、PD）,帕金森氏病又称震颤麻痹,帕金森氏症（震颤麻痹症、PD）：是中老年人中枢神经系统退行性变性疾病。分为：原发性：帕金森氏症（病因不祥）继发性：帕金森氏综合征病因：(1)动脉硬化老年性(2)脑炎后遗症(3)化学药物中毒等三者类似原发性帕金森的症状，故总称帕金森综合征我国目前有170多万人患病!,帕金森氏症（震颤麻痹症、PD）临床表现：静止性震颤、肌肉僵直、运动徐缓、肌张力升高（呈特殊面容、姿势与步态）肌强直、共济失调、认知障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。可能的病因脑内多巴胺能神经变性，多巴胺不足黑质和纹状体有多巴胺能神经（抑制）和胆碱能神经（兴奋）,两种神经在功能上相互拮抗,共同调节运动机能,维持平衡状态。当多巴胺神经元变性后,多巴胺神经功能不足,而胆碱能神经占优势,而出现震颤麻痹症状。,DAAch锥体外系反应（帕金森氏症）,DAAch不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,抗帕金森氏症（PD）药分类,1、中枢拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭2、中枢胆碱受体阻断药:苯海索(安坦)、丙环定,一、拟多巴胺类药（一）、多巴胺前体药（前药）左旋多巴（L-多巴、L-dopa）本身无药理活性，在脑内转化为DA才有活性。【体内过程特点及与其药理作用的关系】大部分在外周DA外周不良反应L-多巴1%进入中枢DA抗PD作用,多巴脱羧酶,多巴脱羧酶,肝,【作用与应用】,1、抗帕金森氏症（PD）为对症治疗作用特点：显效慢,23周起效、1-6个月显示最大疗效对多数患者有效,对轻症、较年轻患者疗效好。对重症及年老患者疗效差。改善肌肉僵直及运动障碍效果较好,对肌震颤效果差。对抗精神病药吩噻嗪类（阻断DA受体）致的锥体外系反应无效。有助于思维能力改善，不易改善痴呆症状。,【作用与应用】2、治疗肝昏迷促病人苏醒，但不能改善肝功能。关于肝昏迷的伪递质学说：,苯丙胺酸酪胺酸,脱羧,苯乙胺酪胺,正常时在肝内,MAO,清除,肝衰时进入中枢,羟化酶,苯乙醇胺羟酪胺,取代NA及DA,肝昏迷症状,【不良反应】（一）胃肠道反应1、恶心、呕吐、食欲减退；是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。2、溃疡出血、穿孔。（二）心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）。,（三）中枢神经系统反应1、精神障碍：表现为失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等，需减量或停药。与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。2、运动障碍（异常运动）不自主运动：长期用药可引起舞蹈样动作及张口、伸舌、皱眉、头颈部不自主扭动等，发生率约4080%，由于DA补充过度有关。“开关现象”：表现为突然多动（开），后为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释，减少用量可缓解症状。3、偶致惊厥,(二)、左旋多巴增效药卡比多巴苄丝肼(外周多巴脱羧酶抑制剂)【作用特点】单独应用无抗PD的作用；与L-多巴合用：联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70-80%）信尼麦（心宁美、心宁美控释剂）：卡比多巴+L-多巴（1：10）（10mg：100mg）美多巴：苄丝肼+L-多巴（1：4）（25mg：100mg）,司立吉兰选择性单胺氧化酶B抑制（MAOBI）(中枢内的)【药理作用】1、特异性地抑制MAO-B,减少中枢内DA的降解减少L-DA的用量、增强疗效、减轻不良反应减少自由基生成，保护神经细胞2、抑制DA再摄取【应用】1.与VitE合用，治疗早期PD，推迟L-多巴的应用2.与L-多巴合用（应减少剂量50%）【不良反应】眩晕、焦虑、幻觉、失眠。,(三)、DA受体激动剂溴隐停为半合成的麦角生物碱【药理作用】直接激动锥体外系的DA受体【应用】1、PD：应用L-多巴及复方制剂效差者有效；与L-多巴及复方制剂同用，减少后者用量和不良反应。2、高催乳素血症、退乳、肢端肥大症3、肝昏迷,【不良反应】1、消化道反应较L-多巴少2、中枢反应：精神症状：较L-多巴多开关现象：较少3、雷诺氏现象4、心绞痛、心肌梗死者禁用。培高利特：亦为半合成的麦角生物碱，作用较溴隐停强且作用时间长。,(四)、DA能神经递质促释药金刚烷胺（1959）【药理作用及抗PD作用】1、（+）多巴胺释放2、（-）多巴胺再摄取3、（+）多巴胺受体4、（-）胆碱作用特点：起效快（48h达高峰）；用药512周药效减退，停用一段时间后，可恢复药效。,【不良反应】1、下肢皮肤网状青斑2、踝部水肿3、中枢神经系统反应：激动、失眠、注意力不集中、运动失调；与抗胆碱药合用更易出现肾功能不良者易发生偶致惊厥。4、有致畸报道,二、抗胆碱药(中枢胆碱受体阻断药)苯海索【药理作用】拮抗中枢纹状体通路的Ach作用。【应用】1、轻度PD患者2、对L-多巴耐受和过敏者3、抗精神病药所致帕金森氏症者4、与L-多巴合用，增强疗效。常用药物：东莨菪碱、阿托品（不良反应多）苯海索、卡马特灵,第二节治疗阿尔茨海默病药,阿尔茨海默病（Alzheimers,AD）又称原发性老年性痴呆，是一种慢性大脑退行性变性疾病神经药理学研究证实，AD患者的大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低，影响乙酰胆碱合成和胆碱能神经系统功能目前药物治疗以胆碱酯酶抑制药和受体激动药为主,一、胆碱酯酶抑制药他克林体内过程个体差异大，食物可影响其吸收。药理作用选择性地与胆碱酯酶结合并抑制其活性，促进释放，提高脑内浓度，抑制单胺类递质的再摄取，可改善由药物、缺氧等引起的学习记忆功能降低。应用用于治疗，可缓解痴呆症状，提高认知和改善记忆功能，长期应用可延缓病程进展。不良反应1、肝脏毒性可引起转氨酶增高，停药后可恢复。用药期间需定期监测肝功能。2、恶心、呕吐、腹泻、眩晕等。同类药物有：加兰他敏、石杉碱甲、多奈哌齐等。,二、受体激动药占诺美林高选择性M1受体激动药，口服易吸收，易透