PK-PD与抗菌药物的合理使用

PK/PD与抗菌药物的合理使用,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院罗璨,细菌耐药现状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,2,总结,感染变化,耐药菌感染增加G-:肠杆菌科ESBLs增加，葡萄糖非发酵菌耐药增加(铜绿、不动、产碱)G:MRSA/MRSE，PISP，肠球菌混合感染多真菌感染增加,MRSA在中国-临床分离率显著增高,全国MRSA/MRCNS监测结果1-3,上海地区MRSA/MRCNS监测结果4,1.李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365-374。3.李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。5.朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，2006;6(6):371-376,98-99,00-01,02-03,临床分离率(%),80年代前,85-86年,2000年,2002年,90年代,(年),MRSA,2005年,医院获得性感染,社区获得性感染,临床分离率(%),MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）,中国CHINET（2008）,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻，尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为重对第1、2、3代头孢菌素均耐药导致的是医院难治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多见导致的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,铜绿假单胞菌20062008年耐药趋势,中国CHINET,鲍曼不动杆菌20062008年耐药趋势,中国CHINET,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用优化药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,经验性抗感染治疗合理使用药物,细菌耐药现状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,总结,9.5,9.5,9.5,8.5,8.5,8.5,7.5,7.5,7.5,6.5,6.5,6.5,Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC,5.5,5.5,5.5,4.5,4.5,4.5,3.5,3.5,3.5,2.5,2.5,2.5,1.5,0246,1.5,0246,1.5,02468,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,Time(h),Log10cfu/ml,不同MIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线,ZhanelGG,etal.ACriticalreviewoftheFluoroquinolonesfocusonRespiratorytractinfectionsJ.Drugs,2002,62(1)13-59,PK/PD体外研究,W.A.Craing.DiagMicrobiolInfect1995,抗菌药物的PK/PD分类,0,Concentration,Time(hours),AUC=AreaundertheconcentrationtimecurveCmax=Maximumplasmaconcentration,PK/PD参数,浓度依赖性抗菌药物的评价指标,时间依赖性抗菌药物的评价指标,细菌耐药现状,PK/PD概述,各类抗菌药物的PK/PD研究,主要内容,总结,0,Concentration,Time(hours),Cmax=Maximumplasmaconcentration,一、氨基糖苷类：Cmax/MIC,Kashubaetal.AntimicrobAgentsChemother1999;43:623629,Probabilityofresolution(%),FirstCmax:MIC10gives90%probabilityofWBCandtemperatureresolution,ProbabilityoftemperatureresolutionbyDay7,Probabilityofwhitebloodcell(WBC)countresolutionbyDay7,0,0,20,40,60,80,100,5,10,25,30,15,20,FirstCmax:MIC,氨基糖苷:Cmax/MIC与CAP治疗反应,Once-dailyregimen,Conventional(three-timesdailyregimen),Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650655,Concentration(mg/L),0,8,14,4,6,10,12,Time(hours),0,12,24,20,4,8,16,2,氨基糖苷:QD与TID给药,MIC,0,Concentration,Time(hours),AUC=Areaundertheconcentrationtimecurve,二、喹诺酮类：AUC/MIC,Forrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:10731081,Patientscured(%),0,20,40,60,80,100,062.5,62.5125,125250,250500,500,AUC/MIC,Clinical,Microbiological,氟喹诺酮:AUC/MIC与CAP治疗反应,氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）,30,125,G+,G-,0,5,10,15,20,0,20,40,60,80,100,提高AUIC可以减少耐药,敏感率（%）,AUIC100,AUIC100-125G+:AUIC30-40防止耐药CmaxMPC争取较高的AUIC,三、-内酰胺类：TMIC,0,Concentration,Time(hours),Walkeretal.ICAAC1994Abstr.A-91,Changeinlog10CFU/thighover24h,-3,-2,2,-1,0,1,Escherichiacoli,Pseudomonasaeruginosa,0,80,TMIC(%of24-hperiod),60,40,20,0,80,60,40,20,Carbapenempharmacodynamics:relationshipbetweenTMICandefficacy,Required%TMICforcidal:40%forcarbapenems50%forpenicillins70%forcephalosporins,DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.,Required%TMICforstatic20%forcarbapenems30%forpenicillins40%forcephalosporins,-lactam:optimalTMIC?,Kutietal.AmJHealthSystPharm2002;59:22092215,Concentration(g/mL),0,0.1,1,10,100,4,8,6,2,Time(hours),MIC=2g/mL;60%TMIC,MIC=4g/mL;46%TMIC,1gtid给药的蒙特卡罗模拟,MIC=8g/mL;MIC,-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC优化-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间,S.aureus,MIC,0.1,10,100,1000,1,Concentration(g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time(hours),头孢他啶：1g/2gtid的比较,指南推荐用法(2011NCCN),指南推荐用法(2005ATSHAP/VAP/HCAP),HAP,指南推荐用法(2008加拿大指南HAP/VAP),VAP,DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.,Meropenem500mgAdministeredasa0.5hor3hInfusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time(h),RapidInfusion(30min),美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌,Meropenem2ginfusedover3hoursq8h,Time(h),Concentration(mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC=16mcg/mL,TMICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof16mcg/mL,KutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645,AryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion?PHARMACOTHERAPYVolume27,Number11,2007,美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果,背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果目的：计算达到50%TMIC*的可能性，研究最佳给药方式,P=0.04,间断输注组：特治星3.375gq4h或q6h30分钟输注N=41延长输注组：特治星3.375gq8h4h输注N=38,ThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63,美国纽约Albany医学中心的研究结果,降低重症患者死亡率,192例铜绿假单胞菌感染患者,四、大环内酯类,4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性,大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,五、糖肽类,(a)在万古霉素2,4,8,16,和64倍MIC对S.aureusATCC29213的KCs.(b)在万古霉素2,4,8,16和64倍MIC对S.epidermidisATCC29886的KCs结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。,图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染PK/PD参数与细菌学疗效关系可见LINEZOLIDTMIC与细菌学疗效相关系数最高为84，当TMIC为40即可达到良好的细菌学疗效。,六、利奈唑胺,新型甘氨酰四环素：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制,在9位上增加甘氨酰氨基,1、产品说明书。2、ZhanelGGetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.,七、替加环素,替加环素药代动力学特性抗生素后效应(PAE),替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，AUC/MIC也可作为其PK/PD的次要评价参数,43DilipNathwani。IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185192,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺