树脂吸附在高脂血症治疗中的合理应用

1、树脂吸附在高脂血症树脂吸附在高脂血症 治疗中的应用治疗中的应用 高脂血症的相关理论知识高脂血症的相关理论知识 血液净化治疗高脂血症血液净化治疗高脂血症 体外血脂净化疗法体外血脂净化疗法 血液灌流治疗高脂血症血液灌流治疗高脂血症 由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种 脂质高于正常称为高脂血症。脂质高于正常称为高脂血症。 是血脂异常的惯称，血脂异常包括血脂含量、是血脂异常的惯称，血脂异常包括血脂含量、 血脂组分的比例和质的异常。血脂组分的比例和质的异常。 全身脂代谢异常：全身脂代谢异常： 1.血清中胆固醇血清中胆固醇(TC)过高过高 2.血清甘油三酯血清甘油

2、三酯(TG)过高过高 3.血清低密度脂蛋白血清低密度脂蛋白(LDL)过高过高 4. 血清高密度脂蛋白血清高密度脂蛋白(HDL)过低过低 1.1.脂质是指人体内的中性脂肪脂质是指人体内的中性脂肪(甘油三酯和胆固甘油三酯和胆固 醇醇)和类脂和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称。的总称。 2.2.在临床上在临床上, 脂质主要是指甘油三酯和胆固醇。脂质主要是指甘油三酯和胆固醇。 甘油三酯甘油三酯(TG)是由甘油与三个脂肪酸酯化而成是由甘油与三个脂肪酸酯化而成, 其生理功能主要是参与体内的能量代谢其生理功能主要是参与体内的能量代谢, 包括包括 能量的产生和贮存；能量的产生和贮

3、存； 胆固醇胆固醇(C)以两种形式存在以两种形式存在, 即游离即游离(或非酯化或非酯化) 胆固醇和酯化胆固醇胆固醇和酯化胆固醇(即胆固醇酯即胆固醇酯)。游离胆固。游离胆固 醇醇(与磷脂一起与磷脂一起)是细胞膜的主要成份是细胞膜的主要成份, 对于稳定对于稳定 细胞膜的流动性起关键作用细胞膜的流动性起关键作用; 同时同时, 胆固醇也是胆固醇也是 合成类固醇激素和胆酸的重要原料合成类固醇激素和胆酸的重要原料 脂质不溶或微溶于水，脂质不溶或微溶于水，在血液中是在血液中是 以脂蛋白的形式进行运转的，必需以脂蛋白的形式进行运转的，必需与蛋与蛋 白质结合以脂蛋白形式而存在白质结合以脂蛋白形式而存在只要只要

4、脂蛋白过量（高脂蛋白血症），就会引脂蛋白过量（高脂蛋白血症），就会引 起血脂水平升高（高脂血症）因此高起血脂水平升高（高脂血症）因此高 脂血症实际上也可认为是高脂蛋白血脂血症实际上也可认为是高脂蛋白血 症症 按病因，高脂血症可分为：按病因，高脂血症可分为：原发性高脂血症：原发性高脂血症： 罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病；原发性高脂蛋罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病；原发性高脂蛋 白血症亦称家族性高脂蛋白血症，多为先天性遗白血症亦称家族性高脂蛋白血症，多为先天性遗 传性疾病，可有家族史，是由于脂质和脂蛋白代传性疾病，可有家族史，是由于脂质和脂蛋白代 谢先天性缺陷以及某些环境因素（例如饮食、营谢先天性缺

5、陷以及某些环境因素（例如饮食、营 养和药物等），通过未知的机制而引起的。所有养和药物等），通过未知的机制而引起的。所有 五种类型的高脂蛋白血症都可为家族性，而且可五种类型的高脂蛋白血症都可为家族性，而且可 能代表许多不同的变化。能代表许多不同的变化。继发性高脂血症：包继发性高脂血症：包 括糖尿病高脂血症；甲状腺功能减低；肾病综合括糖尿病高脂血症；甲状腺功能减低；肾病综合 症；慢性肾功衰竭；急性肾功衰竭；药物性高脂症；慢性肾功衰竭；急性肾功衰竭；药物性高脂 血症。血症。 高血脂的危害高血脂的危害 血脂过多血脂过多 血液粘稠血液粘稠 血管壁上沉积，血管壁上沉积， 逐渐形成小逐渐形成小“斑块斑块”（

6、动脉粥样硬化），（动脉粥样硬化）， 这些斑块增多、增大，逐渐堵塞血管，这些斑块增多、增大，逐渐堵塞血管， 使血流变慢，严重时血流被中断。使血流变慢，严重时血流被中断。 高脂血症初期多数没有临床症状，这也是很多高脂血症初期多数没有临床症状，这也是很多 人不重视早期诊断和早期治疗的重要原因。该人不重视早期诊断和早期治疗的重要原因。该 病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身 性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化， 因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧， 一旦动脉被粥样

7、斑块堵塞，就会导致严重后果。一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。 动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症 密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑 卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重 要的危险因素。要的危险因素。 此外，高脂血症也是促进高此外，高脂血症也是促进高 血压、糖耐量异常、糖尿病血压、糖耐量异常、糖尿病 的一个重要危险因素。高脂的一个重要危险因素。高脂 血症还可导致脂肪肝、肝硬血症还可导致脂肪肝、肝硬 化、胆石症、胰腺炎、眼底化、胆石症、胰腺炎、眼底 出

8、血、失明、周围血管疾病、出血、失明、周围血管疾病、 跛行、高尿酸血症。有些原跛行、高尿酸血症。有些原 发性和家族性高脂血症患者发性和家族性高脂血症患者 还可出现腱状、结节状、掌还可出现腱状、结节状、掌 平面及眼眶周围黄色瘤、青平面及眼眶周围黄色瘤、青 年角膜弓等。年角膜弓等。 WTO统计，冠心病是世界上最常见的死亡原因，统计，冠心病是世界上最常见的死亡原因， 而血脂异常为引起冠状动脉粥样硬化的第一位危而血脂异常为引起冠状动脉粥样硬化的第一位危 险因素险因素降低血脂，可以降低冠状动脉粥样硬化降低血脂，可以降低冠状动脉粥样硬化 性心脏病的发生率。据统计资料显示，每降低总性心脏病的发生率。据统计资料

9、显示，每降低总 胆固醇水平均胆固醇水平均1%，可以降低，可以降低2%的心肌梗塞的发生的心肌梗塞的发生 率。另外，血脂的降低已被证实可以减慢已形成率。另外，血脂的降低已被证实可以减慢已形成 的粥样硬化斑块的进展，甚至使其消退，并有可的粥样硬化斑块的进展，甚至使其消退，并有可 能减低冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率。因能减低冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率。因 此，近此，近20年来，全世界医学界极为重视高脂血症年来，全世界医学界极为重视高脂血症 的研究。的研究。 一、获得性因素一、获得性因素 1）高脂肪饮食）高脂肪饮食 2）体重增加）体重增加 3）增龄）增龄 4）雌激素缺乏）雌激素缺乏 5）药物）

10、药物 6）不良的生活习惯）不良的生活习惯 二、基因缺陷二、基因缺陷 三、系统性疾病三、系统性疾病 一般认为一般认为 血浆血浆TC大于大于5.2mmol/L（200mg/dl）可以确可以确 定为高胆固醇血症，血浆定为高胆固醇血症，血浆TG浓度大于浓度大于 1.7mmol/L（150mg/dl）为高甘油三酯血症。为高甘油三酯血症。 HDL-C水平低于水平低于0.91mmol/L（35mg/dl）可可 定为低定为低HDL-胆固醇血症胆固醇血症 目的目的-血脂异常治疗的目的血脂异常治疗的目的 旨在通过降低血脂水平或调旨在通过降低血脂水平或调 整血脂组分的比例，以进一整血脂组分的比例，以进一 步降低冠心

11、病的发病率以及步降低冠心病的发病率以及 心血管事件的发生。心血管事件的发生。 一般治疗一般治疗 1）减肥）减肥 2）运动和体育锻炼）运动和体育锻炼 3）戒烟）戒烟 4）辅助性预防药物）辅助性预防药物 二、饮食治疗二、饮食治疗 三、调脂药物治疗三、调脂药物治疗 四、体外血脂净化疗法四、体外血脂净化疗法 五、手术治疗五、手术治疗(如回肠末端部分切除术、门如回肠末端部分切除术、门 腔静脉分流吻合术等）腔静脉分流吻合术等） 六、基因治疗（原发性高脂血症通过基因疗六、基因治疗（原发性高脂血症通过基因疗 法有望获得根治）法有望获得根治） 体外血脂净化疗法体外血脂净化疗法 ： 1.1.为非选择性的体外降脂方

12、法（置换为非选择性的体外降脂方法（置换2-2- 4.54.5L L）；）； 2.2.不仅去除了有害的不仅去除了有害的LDLLDL、LPLP（a a）、）、TCTC等等 成分，也清除了其他有益成分；成分，也清除了其他有益成分； 3.3.必须补充大量的新鲜血浆必须补充大量的新鲜血浆, ,因此可带来各因此可带来各 种并发症种并发症; ; 4.4.所以所以, ,随着选择性体外降脂疗法的出现随着选择性体外降脂疗法的出现, , 目前已很少用于体外降脂目前已很少用于体外降脂. . 1.为半选择性体外降脂疗法，也称为不同膜滤过为半选择性体外降脂疗法，也称为不同膜滤过 （MDF）或级联滤过（或级联滤过（CF）。

13、）。 2.是利用不同孔径血浆成分分离器来控制血浆蛋是利用不同孔径血浆成分分离器来控制血浆蛋 白的去除范围白的去除范围.（日本（日本Asahi公司公司Plasauto-iQ） 第一个滤器是普通的血浆分离器，用于第一个滤器是普通的血浆分离器，用于 将红细胞等有形成分与血浆分离，其孔将红细胞等有形成分与血浆分离，其孔 径约径约0.2um，可供无细胞成分的血浆自由可供无细胞成分的血浆自由 通过。通过。 第二个滤器中空纤维柱孔径约第二个滤器中空纤维柱孔径约0.03um， 用于分离血浆中的大分子物质，如用于分离血浆中的大分子物质，如LDL、 VLDL、IDL、纤维蛋白原等，但也有部分纤维蛋白原等，但也有部

14、分 HDL、免疫球蛋白、白蛋白和小分子激素免疫球蛋白、白蛋白和小分子激素 等有益成分也同时被清除，因此，称之等有益成分也同时被清除，因此，称之 为半选择性。为半选择性。 *此方法需补充白蛋白此方法需补充白蛋白30g或等量代或等量代 血浆制品。血浆制品。 3.改良的改良的DFPP,热循环式热循环式DFPP,反向反向 滤过法滤过法. 近年来，又出现了一些改良的近年来，又出现了一些改良的DFPP法，法， 其目的在于最大程度地减少白蛋白等小其目的在于最大程度地减少白蛋白等小 分子蛋白地丢失，使白蛋白地恢复率高分子蛋白地丢失，使白蛋白地恢复率高 达达90，因而基本上不需补充白蛋白。，因而基本上不需补充白

15、蛋白。 一种改良地一种改良地DFPP:是将通过血浆成分分离是将通过血浆成分分离 器阻挡捕捉的器阻挡捕捉的LDL等溶液不再废弃，使其等溶液不再废弃，使其 全量再次进入血浆成分分离器。并反复全量再次进入血浆成分分离器。并反复 循环直至治疗结束。循环直至治疗结束。 热循环式双重滤过血脂分离疗法：有日 本Kuraray公司推出，即在上述再循环回 路中插入加温系统，使循环血浆温度升 至42C，将有利于提高分离性能，进一 步增加白蛋白、HDL等成分的保留。 反向滤过法：即改变血浆成分分离器的 连接方式，使其分子跨膜方向与传统方 法正好相反，这样的目的可使膜面积扩 大1.7倍。（日本Asahi公司Plasa

16、uto-iQ） *此三种方法虽不需补充白蛋白，但此三种方法虽不需补充白蛋白，但 仍有部分量的丢失。仍有部分量的丢失。 1.提纯人提纯人LDL以共价键结合于琼脂糖主注入山羊以共价键结合于琼脂糖主注入山羊 体内体内,产生抗产生抗LDL抗体抗体,再制成再制成LDL特异性吸附柱特异性吸附柱. 用缓冲液冲洗饱和的吸附柱使用缓冲液冲洗饱和的吸附柱使LDL脱落后可重脱落后可重 复使用复使用. 2.单克隆或多克隆抗单克隆或多克隆抗apo-B或抗或抗Lp(a)制成的吸附制成的吸附 柱柱,特异性高特异性高.但因其为异源性抗体但因其为异源性抗体,脱落入血易脱落入血易 致过敏致过敏,这是最大缺点。另外，特异性抗体的这

17、是最大缺点。另外，特异性抗体的 制备及保存也有相当的要求，给临床推广使制备及保存也有相当的要求，给临床推广使 用带来一定限制。用带来一定限制。(此为今后发展的方向，德此为今后发展的方向，德 国国Therasorb公司也有相应的产品公司也有相应的产品) 1.是将硫酸右旋糖酐共价结合于多孔纤维素珠是将硫酸右旋糖酐共价结合于多孔纤维素珠 上上,外用多聚复合物包裹制成吸附柱外用多聚复合物包裹制成吸附柱. 2.属物理化学亲和型属物理化学亲和型,方法简便，国外应用广泛方法简便，国外应用广泛. 血浆处理总量可达血浆处理总量可达5000ml左右。左右。DSA吸附柱由吸附柱由 日本日本Kaneka公司生产。公司

18、生产。 1.常规的血脂分离首先需要将血细胞和血浆分离常规的血脂分离首先需要将血细胞和血浆分离,而而 DALI作为一种改良的全血灌流技术作为一种改良的全血灌流技术,可直接从全血可直接从全血 中清除中清除LDL和和LP(a).其灌流器由聚丙烯酸盐配体包其灌流器由聚丙烯酸盐配体包 裹的聚丙烯酰胺珠构成裹的聚丙烯酰胺珠构成,带阴电荷的聚丙烯酸盐配带阴电荷的聚丙烯酸盐配 体可结合表面带阳电荷的体可结合表面带阳电荷的LDL和和Lp(a)等等,选择性吸选择性吸 附这些脂质成分附这些脂质成分. 2.此方法简单此方法简单,每次处理每次处理1.31.6倍的患者全血量，倍的患者全血量， 能获得很好的疗效。但能获得很

19、好的疗效。但DALI同同DSA选的吸附材料选的吸附材料 都为多价负电性物质都为多价负电性物质,易产生易产生ABC反应反应. 1即即冷冻凝结滤过法冷冻凝结滤过法 2.是利用体外循环的方法使血浆在低是利用体外循环的方法使血浆在低PH环境下环境下,经肝经肝 素诱导沉淀出纤维蛋白原和血脂素诱导沉淀出纤维蛋白原和血脂. 3.利用等电点产生沉淀原理利用等电点产生沉淀原理; 4.是目前进化效率最高的方法是目前进化效率最高的方法,一次净化一次净化3L血浆可降血浆可降 低低LDL、Lp(a)、纤维蛋白原等纤维蛋白原等50%左右左右. 5.最大缺点是操作繁琐最大缺点是操作繁琐,需要大量消耗品需要大量消耗品,价格昂

20、贵价格昂贵. 滤过分离 沉淀 PH5.12 碳酸氢盐透析液 吸附肝素 滤过 LDL沉淀 血浆 肝素 和缓 冲液 血细胞 血液 血液 无LDL血浆 HELP系统工作流 程示意图 全血树脂吸附全血树脂吸附 血浆树脂吸附血浆树脂吸附 不需将血浆分离不需将血浆分离, , 而是使血液与吸而是使血液与吸 附柱中的吸附剂直接接触而将某些成分去除附柱中的吸附剂直接接触而将某些成分去除, , 这类方这类方 法费用低廉。吸附后法费用低廉。吸附后, , 大多数患者的大多数患者的LDL-CLDL-C、VLDL-CVLDL-C 和甘油三酯和甘油三酯 均有明显降低均有明显降低( (以甘油以甘油 三酯下降为著三酯下降为著)

21、 )。 应用方法应用方法 血浆树脂吸附：血浆树脂吸附： 先行血浆置换，先行血浆置换， 让置换后的血浆与让置换后的血浆与 吸附剂进行充分的吸附剂进行充分的 接触，吸附脂蛋白。接触，吸附脂蛋白。 与吸附剂的接触更与吸附剂的接触更 充分，不破坏血液充分，不破坏血液 有形成分。有形成分。 1.去处去处LDL、VLDL、甘油三脂（甘油三脂（TG）、）、胆固醇胆固醇 （TC）、）、Lp(a)、纤维素蛋白原等大分子颗纤维素蛋白原等大分子颗 粒；粒； 2.近年来研究表明近年来研究表明,血脂分离并不刺激胆固醇血脂分离并不刺激胆固醇 合成上调合成上调,只有只有LDL11.4mmol/L时才能上时才能上 调调. 1

22、.纤维蛋白原是引起血浆黏滞度升高的纤维蛋白原是引起血浆黏滞度升高的 重要原因重要原因,因此治疗后患者的血液流变学因此治疗后患者的血液流变学 明显改善明显改善.红细胞聚集下降红细胞聚集下降,功能上调功能上调,组组 织供氧增加织供氧增加,微循环状况明显好转微循环状况明显好转. 2.另外另外,体外降脂疗法对凝血系统有明显体外降脂疗法对凝血系统有明显 影响影响.部分凝血因子浓度下降、血小板聚部分凝血因子浓度下降、血小板聚 集下降集下降,改善高凝状态改善高凝状态. Schettler等证实等证实,血脂净化治疗在降脂血脂净化治疗在降脂 的同时能使的同时能使LDL对氧化的敏感性降低对氧化的敏感性降低,抗氧抗

23、氧 化能力增强化能力增强,可能对延缓肾小球硬化的进可能对延缓肾小球硬化的进 展有帮助展有帮助. 脂质成分大幅度下降脂质成分大幅度下降,能改善血管内能改善血管内 皮功能及其所介导的血管活性皮功能及其所介导的血管活性,明显改善明显改善 心肌血流灌注心肌血流灌注,提高冠脉储备提高冠脉储备,降低冠脉阻降低冠脉阻 力力. 1.家族遗传性高脂血症家族遗传性高脂血症(长期规则治疗长期规则治疗) 对于采用运动、饮食疗法及药物治疗无效对于采用运动、饮食疗法及药物治疗无效,甚至出现副作甚至出现副作 用的用的 高脂血症患者适合血脂净化治疗高脂血症患者适合血脂净化治疗. 如家族性高胆固醇血症由于如家族性高胆固醇血症由

24、于LDL受体在细胞表面表达缺陷受体在细胞表面表达缺陷, 引起引起LDL的异常增高的异常增高,早期即发生动脉粥样硬化和黄色瘤早期即发生动脉粥样硬化和黄色瘤.通通 过血脂净化可有效降低血脂过血脂净化可有效降低血脂,使黄色瘤减退使黄色瘤减退,延缓动脉粥样延缓动脉粥样 硬化的硬化的 发展发展. Seidel等报告等报告,血脂净化治疗后血脂净化治疗后,不仅降低不仅降低LDL,Lp(a)和纤维蛋和纤维蛋 白原白原,血浆粘度、红细胞聚集性及脆性也得以改善血浆粘度、红细胞聚集性及脆性也得以改善,长期治长期治 疗也可使疗也可使HDL升高升高. 2.用于急性缺血性血管疾病伴脂质代谢 紊乱或微循环障碍者: (1)急

25、性缺血性脑卒中、急性脑梗塞、血管性痴呆 等 血脂净化能显著改善脑血流动力学及脑血管的 反应性,为快速、安全、有效的治疗措施. (2)冠心病 大量的临床试验证实血脂净化联合药物治疗在 显著降低血脂的同时，可使冠心病患者的 主观症 状得以改善，心绞痛发生频率及严重度下降，从而 降低了冠心病的发生率和死亡率。 (3)急性闭塞性动脉硬化症 (4)急性视网膜动脉缺血症 (5)突发性耳聋 4.急性胰腺炎伴严重脂质代谢紊乱急性胰腺炎伴严重脂质代谢紊乱 临床发现临床发现12%38的急性胰腺炎伴血的急性胰腺炎伴血 脂的异常升高，目前认为高脂血症是脂的异常升高，目前认为高脂血症是AP 的一个较常见原因；的一个较常见原因； TG被胰脂肪酶水解后，局部产生大量被胰脂肪酶水解后，局部产生大量 FFP（正常是与白蛋白结合，无细胞毒正常是与白蛋白结合，无细胞毒 性），产生组织毒性，损伤胰腺腺泡细胞性），产生组织毒性，损伤胰腺腺泡细胞 和小血管，导致和小血管，导致AP。 1.有活动性出血倾向有活动性出血倾向; 如急性出血性脑卒中如急性出血性脑卒中,严重消化性溃疡等严重消化性溃疡等 2.无法耐受体外循环无法耐受体外循环. 如血压过低、急性心梗等如血压过低、急性心梗等 血液灌流治疗高脂血症的临血液灌流治疗高脂血症的临 床应用床应用 张建国张建国 李开龙李开龙 闫振成闫振成 刘晓莉刘晓莉