蛋白尿与心、肾结局

1、蛋白尿与心血管危险蛋白尿与心血管危险 及肾脏结局及肾脏结局 CKD心血管并发症发生率 蛋白尿心血管病危险因素 蛋白尿与肾脏结局及治疗 CKD心血管并发症发生率 ESRD 80有高血压，仅30控制在130 80mmHg左右 HD 50%-90%有高血压 HD 2550有低血压 血压与心血管病死亡率呈U型关系 CKD心血管并发症发生率 ESRD 病人30心衰或缺血性心脏病 HD病人69左心室肥大（同心性、离心 性）及左心室重构 CKD患者首位死亡原因是心脑血管并发 症 心血管并发症的主要形式 左心室肥大危险因素：高血压、动脉硬化、 贫血及动静脉瘘 动脉粥样硬化：动脉中间层增厚、钙化、冠 状动脉斑块

2、形成 动脉硬化：颈总动脉、主动脉硬化血管 重塑、弹性丧失、顺应性降低、脉压降低 Diercks et al. Can J Cardiol 2002;18:52535 高血压*患者微量蛋白尿的患病率 Bigazzi 1992 Calvino 1999 Grandi 2000 Pontremoli 1997 Palatini 1996 Jensen 1997 Mean 33.7 6.7 6.1 4.1 19.8 30.0 38.0 40 30 20 10 0 患病率患病率(%) *定义为 140/90 mmHg 除外 Calvino, Palatini (135/85 mmHg) Jensen (

3、 140/90 mmHg 或根据 AHY) 这种关系成就了我们这种关系成就了我们 今天的心肾对话今天的心肾对话- 第一世界和第三世界的对话第一世界和第三世界的对话 蛋白尿蛋白尿心血管疾病心血管疾病 的危险因素的危险因素 Pontremoli et al. Am J Hypertens 1998;11:4308 左心室重量指数左心室重量指数 内膜内膜/中膜厚度中膜厚度 高血压患者的微量蛋白尿与左 心室和颈动脉肥大有关 200 150 100 50 0 LVMI (g/m2) C Ht AI Ht AI+ * * 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 IMT (mm) C Ht AI Ht AI

4、+ * * * C = 对照对照; Ht = 高血压高血压; Al = 无蛋白尿无蛋白尿; Al+ = 有蛋白尿有蛋白尿 *p0.001 组间比较组间比较; *p0.001 与对照比较与对照比较; *p0.05 与与 Ht Al比较比较; *p3.5 mg/mmol) 大量蛋白尿大量蛋白尿 (白蛋白白蛋白/肌酐肌酐 35 mg/mmol) 收缩压和舒张压不是显著的风险因子收缩压和舒张压不是显著的风险因子 Mann et al. Ann Intern Med 2001;134:62936 HOPE研究：肾功能不全、蛋白尿和CV存活率 主要终点的HR(CV死亡，MI，卒中) 血清肌酐 124 mo

5、l/L 微量蛋白尿两者皆有 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 高血压微量蛋白尿和CV并发症： 哥本哈根心脏研究 Klausen et al. Hypertension 2005;46:337 4 3 2 1 0 4 3 2 1 0 30 20 10 0 累积死亡率(%) 死亡风险比CHD的风险比 10 UAE (g/min) 10 0246 81012 自入选后时间（年） UAE 4.8 g/min UAE 4.8 g/min 60岁个体Cox评估、年龄校正的冠心病累积发病率曲线 （基于1，734名伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的60岁高血压患者） T2DM中基线蛋白尿为心脏事件的决定因子

6、 RENAAL 研究 De Zeeuw et al. Circulation 2004;110:9217 CV 终点 心衰 012243648 月 0 20 40 60 CV 终点% 3.0g/24h 1.5 g/24h 012243648 月 0 20 40 60 心衰终点% 3.0 g/24h 1.5 g/24h Framingham研究 : 微量蛋白尿与CV事件发生率 Arnlov et al. Circulation 2005;112:96975 年年 100 95 90 百分数百分数 012345678 中位值 无CVD生存 依照性别特定的 UACR中位值 微量蛋白尿微量蛋白尿 什么

7、将微量蛋白尿与CV风险相联系? 内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能紊乱 内皮依赖的血管舒张受损内皮依赖的血管舒张受损 血管舒张降低血管舒张降低 内皮素增加内皮素增加血管收缩增加血管收缩增加 白蛋白经毛细血管的逃逸率增加白蛋白经毛细血管的逃逸率增加渗透性升高渗透性升高 (微量蛋白尿微量蛋白尿) 血管性血友病因子增加血管性血友病因子增加凝血酶原活性增加凝血酶原活性增加 tPA和和PAI-1升高升高纤溶酶原活性下降纤溶酶原活性下降 E-选择素和选择素和VCAM-1增加增加白细胞黏附和渗透白细胞黏附和渗透 ICAM-1增高增高 诱发炎症诱发炎症 纤维结合素和纤维结合素和IV型胶原碎片增加型胶原碎片增加改变基

8、质合成改变基质合成 人类内皮细胞功能紊乱的表达 缬沙坦缬沙坦 vs氨氯地平氨氯地平: 缬沙坦改善内皮功能缬沙坦改善内皮功能 60 40 20 0 10 30 50 70 62%* 13% % 乙酰胆碱刺激 后前臂血流量的 改变 缬沙坦氨氯地平 Tzemos N et al. Am J Hypertens. 2001;14:A66-A67.0 这是一个单盲的交叉研究，12名高血压患者随机进入缬沙坦组和氨氯地平组，治疗 期8周；然后进行2周的安慰剂洗脱期，病人再分别服用另一种药物。静脉内注射乙 酰胆碱评估内皮功能。 *P 0.05 vs 基线 表表3. 心衰各期治疗药物的选择心衰各期治疗药物的选择

9、 药物 A期 血管紧张素受体阻滞剂 坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦 H, DN 奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H, DN CV Risk: 未来心血管事件减少；H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心衰和 无症状左室功能障碍；Post MI: 心梗后心衰及其他心脏事件 B期 - - - CV Risk - - Post-MI C期 HF - - - - - Post-MI, HF 缬沙坦缬沙坦 H, DNPost-MIPost-MI, HF ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 糖尿病肾病同样是心力衰竭的危险因素糖

10、尿病肾病同样是心力衰竭的危险因素 蛋白尿与蛋白尿与 肾脏结局及其治疗肾脏结局及其治疗 微量蛋白尿的定义 24小时尿尿常规 分类 mg/24 小时g/minmg/L mg/mmol 肌酐 正常30202030020020020 Ang II 肾小球压力增加肾小球压力增加 Ang II 尿蛋白尿蛋白 葡萄糖葡萄糖 晚期糖机化晚期糖机化 终末化产物终末化产物 糖基氧化糖基氧化 (糖化作用糖化作用) 出球小动脉收缩出球小动脉收缩 = 血管紧张素血管紧张素 AT1 受体受体 导致蛋白尿和肾小球损伤的病理生理过程 肾小球对大分子的渗透性 近端肾小管对蛋白的过度重吸收近端肾小管对蛋白的过度重吸收 蛋白降解产

11、物胞内蓄积 成纤维细胞和细胞外基质增生 发生纤维化和肾萎缩 Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215 蛋白尿与肾病进展 Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;49:18794 正常蛋白尿的正常蛋白尿的2型糖尿病患者型糖尿病患者GFR的下降速度的下降速度 AER（白蛋白排泄率）种类（白蛋白排泄率）种类: I = 10 mg/24h II = 10.1 to 20 mg/24h III = 20.1 to 30 mg/24h 2型糖尿病的生存概率和基线白蛋白排泄型糖尿病的生存概率和基线白蛋白排泄 率的关系率的关系

12、 白蛋白排泄率的种类白蛋白排泄率的种类: I = 10 mg/24h II = 10.1 to 20 mg/24h III = 20.1 to 30 mg/24h Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;49:18794 无事件生存率无事件生存率 随访（月）随访（月） T2DM中基线蛋白尿为肾脏事件的决定因子 RENAAL 研究 De Zeeuw et al. Kidney Int 2004;65:230920 联合终点ESRD 012243648 月 0 20 40 60 80 100 肾脏终点% 3.0 g/24h 1.5 g/24h 01

13、2243648 月 0 20 40 60 80 100 ESRD 终点% 3.0 g/24h 1.5 g/24h RENAAL:抗蛋白尿 治疗反应 vs 肾脏风险 蛋白尿下降百分数 (%) -90-25 0 25 50 72 蛋白尿下降百分数 (%) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 风险比 -90-25 0 25 50 72 肾脏终点ESRD 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 De Zeeuw et al. Kidney Int 2004;65:230920 Lea et al. Arch Intern Med 2005;165:947953 非洲裔美国高血压和非

14、糖尿病肾病患者非洲裔美国高血压和非糖尿病肾病患者ESRD风险风险 vs 蛋白尿初始变化蛋白尿初始变化(06月月) AASK ESRD相对风险 UP:Cr变化百分比 血管紧张素II在肾脏疾病事件链中 起到重要作用 大量蛋白尿 微量蛋白尿肾性蛋白尿 内皮功 能障碍 终末期肾病 （ERSD） 死亡 危险因素 糖尿病 高血压等 Ang II 高血压肾小球内压 压力依赖性途径 细胞因子 细胞外基质(ECM) 直接损伤肾脏 非压力依赖性途径 血管紧张素血管紧张素 II 和肾脏和肾脏 Weir MR, et al. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S 肾小球内压 肾小球和小管细

15、胞肥大 蛋白尿 成纤维和髓袢细胞增生 胶原和细胞外基质蛋白增加 慢性、进展性肾脏损害 血管紧张素血管紧张素 II 高血压和蛋白尿患者的蛋白尿平均变化 和平均动脉压(MAP) 研究 Kloke,et al,Kidney Int. 1998;53:1559-1573. N=173 N=121 N=111 N=723 硝苯地平 其它二氢吡啶 CCBs 地尔硫卓345:861-9 厄贝沙坦降低尿白蛋白的剂量 有效剂量有效剂量300mg（初始降压剂量的初始降压剂量的2倍倍） 相对基线改变 % 9% -6% -46% 36121824 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 N Engl

16、J Med 2001;345:870-8 安慰剂 伊贝沙坦 300 mg 伊贝沙坦 150 mg 随访（月） NS P0.001 降压降压疗效相同情况下疗效相同情况下 代文代文显著降低白蛋白排泄率显著降低白蛋白排泄率44%44%（AERAER） Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8 0 48121824 -60 -40 -20 0 20 ( p 0.001 ) -8% -44% AER的变化 时间(周) ( % ) 代文 80mg N=169 氨氯地平5mg N=163 44% 低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用 有效

17、剂量有效剂量40mg（初始降压剂量的初始降压剂量的0.5倍倍） Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83 UAE (g/min) P0.01 n=14 增加增加ACEI剂量抗高血压和抗蛋白尿剂量抗高血压和抗蛋白尿 Palla et al. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14:3543 减少百分数 vs 对照 - 80 - 70 - 60 - 50 - 40 - 30 - 20 - 10 0 5 mg10 mg15 mg20 mg 赖诺普利剂量 (mg) 血压尿蛋白 Diovan Reduction

18、 Of Proteinuria (DROP) Study 研究目的研究目的 目的: 评估在糖尿病肾病病人中高剂量缬沙坦降低蛋白尿 的作用； 主要目的: 评估在高血压，2型糖尿病伴有蛋白尿的病人中缬 沙坦160，320和640mg的疗效； Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426) 与基线相比，尿蛋白排泄率的变化与基线相比，尿蛋白排泄率的变化 完成完成3030周的治疗并血压达标的病人周的治疗并血压达标的病人 -25* -57* -66* -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 30周时尿蛋白排泄

19、率变化% 缬沙坦 160 mg 缬沙坦 320 mg 缬沙坦 640 mg 和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%） 1使用病例观察的研究方法 (PEP群体) *P20 mcg/min20 mcg/min，而，而3030周时周时 20 mcg/min20 mcg/min定义为尿蛋白恢复正常定义为尿蛋白恢复正常 Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426) 总总 结结 v320mg缬沙坦与160mg相比显示了更强的降低蛋白 尿的作用； v支持大剂量ARB在糖尿病肾病中的保护作用； v各组病人均耐受性良好，除去6

20、40mg组头晕、头 痛增多； v其他不良事件没有剂量依赖性，包括低血压和高 血钾； ARB对对AT1受体选择性的替代指标受体选择性的替代指标- cGMP AngIIAngIIAngII AngIIAngIIAngII AT2 缓激肽 一氧化氮合酶 一氧化氮 环磷酸鸟苷（cGMP） 抑制增生，血管扩张抑制增生，血管扩张 代文 AT1 AngIIAngIIAngII 增生，血管收缩增生，血管收缩 代文代文比氯沙坦对比氯沙坦对AT1受体有更高的选择性受体有更高的选择性 肾间质cGMP 水平的增加 0 20 静 脉口 服 40 60 80 代文 氯沙坦 69.1 10.3 48 10.9 (%) Siragy HM, et al. Hypertens 2002;20:11571163. n=8 组间组间 P50% ACEI/ARB 剂量调整 不需不需减量停药 建议监测 GFR频率 常规 1014天后复查， 如仍在15%30% 值内，继续常规监 测 每57天 复查直至恢 复至30%以 内 每57天 复查直至恢 复至15%以 内 评估GFR下 降原因 不需不需需要需要 出现GFR下降后的处理及监测 K/DOKI（Ki