第2章-药物代谢动力学

1、 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学 第四节药物消除动力学第四节药物消除动力学 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 (first-order kinetics) 特点特点: 1、属一级速率消除的药物、属一级速率消除的药物,每单每单 位时间内消除的百分比不变位时间内消除的百分比不变, t1/2不变不变 2、血浆衰减规律的微分方程、血浆衰减规律的微分方程: dC/dt = -keC 3、多数药物都按此规律消、多数药物都按此规律消 除除 4、C的指数是的指数是1故又称一级动力故又称一级动力 消除消除 dC/dt = -keC 将上式积分得将上式积分得 Ct = C0e-ket

2、 上式以常用对数表示上式以常用对数表示: logCt = ket/2.303+logC0 根据根据 斜率斜率 ke/2.303求出求出ke, 根据回归方程求出该直线的截距根据回归方程求出该直线的截距 即为即为 logC0 二零级动力学二零级动力学(zero order kinetics) 零级速率消除的特点零级速率消除的特点: 1、属零级速率消除的药物、每单位、属零级速率消除的药物、每单位 时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的 量量 t1/2随血药浓度增加而延长随血药浓度增加而延长 2、零级动力学其微分方程式为零级动力学其微分方程式为: : dC/dt= -

3、kdC/dt= -k0 0 积分方程式积分方程式: : C Ct t= k= k0 0t+Ct+C0 0 先以零级消除,再以一级消除 例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量 时时, ,一般常人只能以每小时一般常人只能以每小时10ml10ml乙醇恒速乙醇恒速 消除。当血药浓度下降至最大消除能力以消除。当血药浓度下降至最大消除能力以 下时下时, ,则按一级动力学消除。则按一级动力学消除。 三、混合消除三、混合消除 按按MichaelisMenten方程式表述方程式表述: 式中式中C为药物浓度为药物浓度,Vmax为最大消除速率为最大消除速率 ,Km为米氏常数。为米氏常数。 当当

4、KmC 时时,C 可略去不计可略去不计 此时此时 dc/dt= -VmaxC/Km, 即即 Vmax/Km ke 当当CKm时时, Km可略去不计可略去不计 此时此时 dc/dt=-Vmax CKm CVmax dt dC 第五节第五节 体内药物的药量时间关系体内药物的药量时间关系 一、单次给药的药时曲线下面积一、单次给药的药时曲线下面积 1 1、药时曲线下面积（、药时曲线下面积（AUCAUC） AUCAUC0- 0-则是药物从零时至原形药 则是药物从零时至原形药 物全部消除时的药时曲线下总面积物全部消除时的药时曲线下总面积 按下式推算按下式推算 AUCAUC0 0 A/A/B/ B/ 梯形面

5、积法梯形面积法 求求AUC0 t 2、 药药-时曲线意义时曲线意义 药药-时曲线上升段的斜率时曲线上升段的斜率:吸收快时吸收快时, 斜率大斜率大;吸收慢时吸收慢时,斜率小斜率小 降段的坡度降段的坡度:消除快的药物消除快的药物,下降坡下降坡 度大度大;消除慢的药物消除慢的药物,则较平坦则较平坦 Cmax的高低和的高低和Tmax的长短的长短,反映反映 药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 给药剂量可影响药给药剂量可影响药-时曲线的形态时曲线的形态 二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 按一级动力学消除的药物按一级动力学消除的药物,临床采用临床采用 多

6、次给药时多次给药时,体内药物总量随给药次数逐体内药物总量随给药次数逐 渐增加渐增加,药物经药物经4-5个个t1/2可分别达到稳态浓可分别达到稳态浓 度的度的94%和和97% 。 体内消除药量和进入体内药量相等、体内消除药量和进入体内药量相等、 体内药量不再增加体内药量不再增加 Css 药物达药物达Css的时间仅决定于药物的的时间仅决定于药物的 t1/2 口服间歇给药口服间歇给药,根据根据D F （给药间隔（给药间隔 时间）可计算时间）可计算Css 计算公式计算公式:CssFD/CL 达到稳态的时间达到稳态的时间 fss是稳态浓度的分数是稳态浓度的分数 )f-log(1-3.32tN ss1/2

7、 剩余剩余 率率 按速率消除药物消除量及累积量与按速率消除药物消除量及累积量与t1/2间的关系间的关系 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期一、消除半衰期（half life,t1/2） t1/2 :是血浆药物浓度下降一半所需的是血浆药物浓度下降一半所需的 时间。时间。 按一级动力学消除的药物按一级动力学消除的药物t1/2是恒定是恒定 值。与值。与C高低无关。高低无关。t1/2长短仅取决于长短仅取决于ke 值值 的大小。的大小。 血药浓血药浓 度的对度的对 数值与数值与 时间作时间作 图图,可得可得 一条下一条下 行直线行直线 （指数（指数 衰减）衰减）

8、计算公式计算公式:logCt = logC0 ke/2.303 t t = logC0 / Ct 2.303/ke 因 因t1/2 时的时的 Ct = 1/2 C0 （ t 是半衰期是半衰期,t1/2） t1/2 = log22.303/ke = 0.3012.303/ke = 0.693/ke t1/2 = 0.693/Ke Ke = 0.693/t1/2 临床意义临床意义: 根据根据t1/2确定给药时间确定给药时间,一般等于或接一般等于或接 近该药的近该药的t1/2 。 若毒性小可加大剂量、给药间隔可长若毒性小可加大剂量、给药间隔可长 于于t1/2 。 。 毒性大、治疗指数小的可采用静脉

9、毒性大、治疗指数小的可采用静脉 滴注。滴注。 估算达估算达Css时间时间和停药后药物从体和停药后药物从体 内基本消除时间。内基本消除时间。 零级动力学消除的药物半衰期的计算零级动力学消除的药物半衰期的计算: Ct0tC0 当当Ct/C0 1/2时时,此时此时t为消除半衰期为消除半衰期, t1/2 0.5C0/0 零级动力学的血浆消除零级动力学的血浆消除t1/2和血浆初始浓度和血浆初始浓度 成正比成正比,即给药剂量大时即给药剂量大时t1/2延长。延长。 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能 ,调整给药剂量调整给药剂量 给药速度消除速度给药速度消除速度体内药物蓄积体

10、内药物蓄积 二、清除率（二、清除率（CL） 指单位时间内指单位时间内,从体内清除表观分布容从体内清除表观分布容 积的部分积的部分,即每分钟有多少毫升血浆中所含即每分钟有多少毫升血浆中所含 药量被机体清除药量被机体清除, CL是一个恒定值是一个恒定值（单位用（单位用LhLh-1 -1） ） CL是肝脏、肾和其它器官清除药物的是肝脏、肾和其它器官清除药物的 总和。总和。 故也称血浆清除故也称血浆清除 （单位（单位mlminkg-1或或Lkg-1h-1 ）。）。 计算公式计算公式:CLA /AUC0- （ 或或CLVdKe 或或0.693Vdt1/2 或或 CLFD/AUC） 如计算出的是某一器官在

11、每单位时间内能如计算出的是某一器官在每单位时间内能 将多少容积血浆中的药物清除将多少容积血浆中的药物清除,则称为该器官清则称为该器官清 楚率楚率, 如肝清除率（如肝清除率（CLH）、肾清除率（）、肾清除率（CLR） 临床意义临床意义: 医生可跟据肝或肾功能适当调医生可跟据肝或肾功能适当调 整剂量。整剂量。 三、表观分布容积三、表观分布容积（apparent volume of distribution, ,Vd） （Vd）Vd是指静脉注射一定量是指静脉注射一定量(A)药物药物, 待分布平衡后待分布平衡后,按此时的血浆浓度在体内分按此时的血浆浓度在体内分 布时所需体液容积。布时所需体液容积。 计

12、算公式计算公式:Vd=A/C0 影响因素影响因素: 1 1、年龄、性别、疾病、年龄、性别、疾病 如如正常正常人给人给地高辛地高辛0.5mg0.5mg时其血浆浓度时其血浆浓度 为为0.78ng/ml,Vd0.78ng/ml,Vd为为64L64L。 心衰病人如同样的心衰病人如同样的0.5mg0.5mg地高辛在地高辛在70kg70kg 中年中年 体内产生体内产生1ng1ngm1m1的血浆浓度和的血浆浓度和500L500L 的分布容积。的分布容积。 2 2、血浆蛋白结合率、血浆蛋白结合率 3 3、组织蛋白的结合量、组织蛋白的结合量 临床意义临床意义: 根据药物根据药物Vd,计算产生期望的血浆浓度所计算

13、产生期望的血浆浓度所 需的给药量。需的给药量。 根据根据Vd估计药物的分布范围。血药估计药物的分布范围。血药 浓度越高浓度越高,Vd越小越小;反之反之,Vd越大越大 Vd5L时药物主要分布在血浆时药物主要分布在血浆; Vd10-20L药物分布在全身体液药物分布在全身体液; Vd40L药物分布在全身组织器官药物分布在全身组织器官; Vd100L药物集中分布在特定组织、药物集中分布在特定组织、 器官或大范围（骨、脂肪）器官或大范围（骨、脂肪）; 分析体内药物排泄、蓄积情况。分析体内药物排泄、蓄积情况。 四、四、 生物利用度生物利用度(bioavailability F) 经任何途径给予一定量药物后

14、到达全经任何途径给予一定量药物后到达全 身血液循环内的药物的百分率称生物利用身血液循环内的药物的百分率称生物利用 度。度。 F=A/D100% 用药量（用药量（D）、体循环的药物总量（）、体循环的药物总量（A） 静脉注射的静脉注射的F可达可达100%, 口服则小于口服则小于100%。 绝对生物利用度绝对生物利用度 F= 口服等量药物口服等量药物AUC 100% 静注等量药物静注等量药物AUC F= 受试药受试药AUC 100% 标准药标准药AUC 相对生物利用度相对生物利用度 不同厂不同厂 家、批家、批 号、剂号、剂 型、溶型、溶 解度解度 生物利生物利 用度也用度也 不同）不同） 生生 物物

15、 等等 效效 性性 三种制剂三种制剂 的生物利的生物利 用度比较用度比较 F F（AUCAUC） 相等相等, ,但但 T Tpeak peak及 及 C Cmax max不等 不等 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 一、维持量一、维持量 (maintenance dose, Dm) 能使稳态血浆药物浓度维持在一个治能使稳态血浆药物浓度维持在一个治 疗浓度范围的药物剂量。疗浓度范围的药物剂量。 计算公式计算公式:给药速度给药速度CLCss/F 或给药速度或给药速度CL靶浓度靶浓度/F 维持量（维持量（ Dm ） Dm（MTC-MEC）Vd 紧急情况可采用负荷量紧急情况可采用

16、负荷量(loading dose,D1),即首次剂量加大即首次剂量加大,然后再给予维然后再给予维 持量。持量。 二、负荷量二、负荷量:(loading dose, Dl) 立即达到有效血药浓度所需要的剂量立即达到有效血药浓度所需要的剂量 称负荷量（称负荷量（DL）,负荷量等于负荷量等于2倍的维持量。倍的维持量。 当当 为为 t t1/2 1/2 D Dl l = D = Dm m/1-e/1-e-0.693 -0.693 = D/0.5 = 2Dm = D/0.5 = 2Dm 静脉给药负荷量计算公式静脉给药负荷量计算公式: Dl = Css x Vd = RA/Ke = 1.44t1/2RA 使用负荷量时缺点使用负荷量时缺点: 对特别敏感病人可能会突然产生毒对特别敏感病人可能会突然产生毒 性浓度性浓度 如是如是t1/2,较长的药物较长的