细菌耐药现状与抗生素的应用简化版资料

1、一、细菌耐药的现状一、细菌耐药的现状 临床分离致病菌中常见的高耐药细菌 1、耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 2、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 3、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN） 4、耐万古霉素肠球菌（VER） 5、耐万古霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS） 6、肠杆菌属 7、大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌 8、非发酵革兰氏阴性杆菌：绿脓杆菌 9、不动杆菌 10、嗜麦芽窄食单孢菌 致病体在发生变迁致病体在发生变迁 例如临床中最常见的肺炎致病体： （1）肺炎链球菌独占鳌头的局面已不复存在 （2）流感杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、 大肠杆菌、肠

2、杆菌、军团菌、厌氧菌大幅度增加 （3）肺炎衣原体与肺炎支原体引起的非典型肺炎 在老年与儿童中不容忽视。 近年来的研究表明，胃肠内细菌可逆向定居于口腔， 影响口腔革兰氏阴性杆菌的比率，后者则与医院内感染 肺炎密切相关。 现状是细菌正以惊人的速度产生耐药性 现状是细菌正以惊人的速度不断产生新 的内酰胺酶 已发现院内感染的沙雷菌中带有质粒介 导能水解亚胺培南的B组酶、绿脓杆菌可 产生ESBLS 、AmpC而极易对亚胺培南 产生耐药，并在医院内播散。 碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南西司他丁）和第四 代头孢菌素（头孢吡肟）已成为治疗产内酰胺酶感 染的一道重要防线。 有哪些有哪些内酰胺酶呀？内酰胺酶呀？ 请

3、问博士，虽然早 就听说内酰胺 酶了，但不知它有 多少呀？ 大长今， 内酰胺酶的 种类繁多呀！ 内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类 功能功能 分类分类 （Bush) 结构分类结构分类 (Ambler) 名称名称抑制特性抑制特性代表酶代表酶 克拉维酸克拉维酸EDTA 1C头孢菌素酶头孢菌素酶_AmpC 2aA青霉素酶青霉素酶+_PCI 2bA广谱酶广谱酶+_TEM-1 2beA超广谱超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLs)+_TEM-3 2brA耐酶抑制剂广谱酶（耐酶抑制剂广谱酶（IRTs)+/-_TEM30 2cA羧苄酶羧苄酶+_PSE-1 2dD氯唑西林酶氯唑西林酶+/-_OXA-1 2eA头孢菌素酶

4、头孢菌素酶+_Cxase 2fA非金属碳青霉烯酶非金属碳青霉烯酶+_IMI-1 3B金属酶（碳青霉烯水解酶）金属酶（碳青霉烯水解酶）_+L1 4青霉素酶青霉素酶_ SAR-2 超广谱超广谱内酰胺酶 超广谱内酰胺酶（Extend spectrum Beta-lactamase, ESBLS):即即2be对第三代头孢对第三代头孢 菌素和氨曲南（单环菌素和氨曲南（单环内酰胺类药）均有 不同程度的耐药。 但对碳青霉烯类（亚胺培南）和头霉素 没有影响。 Bush I型型内酰胺酶内酰胺酶 （AmpC酶酶)现状现状 80年代前,为染色体型 80年代后,有质粒型的,传播力强,高产AmpC酶 细菌耐药 基因突变

5、 染色体介导染色体介导质粒介导质粒介导 AmpC种类也在不断地增加. AmpC酶主要在酶主要在G-细菌中分布细菌中分布 细菌名称细菌名称产染色体产染色体AmpC酶酶 产质粒产质粒AmpC酶酶 大肠杆菌大肠杆菌+ 肠杆菌属肠杆菌属+ 枸楷酸杆菌属枸楷酸杆菌属+ 克雷伯氏菌属克雷伯氏菌属+ 奇异变形杆菌奇异变形杆菌+ 绿脓杆菌绿脓杆菌+ 沙雷氏菌沙雷氏菌+ 肠炎沙门菌肠炎沙门菌+ 普罗威登斯菌属普罗威登斯菌属+ 小肠结肠耶乐森菌小肠结肠耶乐森菌+ 摩根菌摩根菌+ 志贺菌属志贺菌属+ 染色体介导的染色体介导的内酰胺酶内酰胺酶 （AmpC酶酶) Bush I型内酰胺酶（AmpC酶)：它的产生由染 色体

6、上AmpC基因所编码。通常，AmpC基因的 编码作用被AmpD基因所抑制，当AmpD基因发 生去抑制（derepression)突变时，抑制作用被解 除而高产AmpC酶。 这个酶可以降解所有第三代头孢菌素，不被酶抑 制剂如舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦所抑制。 AmpC可由染色体转移到质粒上可由染色体转移到质粒上 对第三代头孢菌素、氨曲南和内 酰胺酶抑制复合物均耐药 头孢吡肟、亚胺培南、氨基糖苷类药 物有效。 肠杆菌 绿腔假单孢菌 枸橼酸杆菌 染色体内酰胺酶（AmpC) 染色体 I 型 内酰胺酶 质粒 突变突变 转移转移 持续高产型 质粒介导的产质粒介导的产Bush I 型型内酰内酰 胺酶（胺酶（

7、AmpC酶酶) 质粒介导的产内酰胺酶（AmpC酶)细 菌,往往在抗生素使用过程中产生,第三代 头孢菌素即使对少量AmpC也无能为力。 质粒介导的产质粒介导的产-内酰胺酶内酰胺酶 （AmpC酶）细菌和药敏性酶）细菌和药敏性 药物药物 细菌细菌 第三代第三代 头孢菌素头孢菌素 -产内酰产内酰 胺类药胺类药/ 酶抑制剂酶抑制剂 头孢头孢 吡肟吡肟 亚胺亚胺 培南培南 AmpC酶酶 肠杆菌属肠杆菌属耐药耐药耐药耐药74%敏感敏感 AmpC酶酶 典型阴沟典型阴沟 肠杆菌肠杆菌 耐药耐药耐药耐药71%敏感敏感 产产AmpC酶、酶、ESBLs酶的细菌酶的细菌 产产Bush I 型型-内酰胺酶内酰胺酶 （Am

8、pC酶）的细菌酶）的细菌 产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 （ESBLs酶）的细菌酶）的细菌 肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属 沙雷氏菌属沙雷氏菌属克雷伯氏菌属克雷伯氏菌属 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 铜绿假单胞菌属铜绿假单胞菌属铜绿假单胞菌属铜绿假单胞菌属 枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属伤寒沙门氏菌属伤寒沙门氏菌属 高产高产Bush I 型型 -内酰胺酶内酰胺酶 （AmpC酶）细菌所致疾病酶）细菌所致疾病 细菌感染疾病 肠杆菌院内肺炎腹腔内感染 伤口感染 二重感染 G菌菌血症 脑膜炎 韶关市中医院药敏试验情况韶关市中医院药敏试验情况 本院化验室共培养出各种致病菌株本院化验室共培养出各种致病

9、菌株174株，并株，并 对其进行药敏试验。菌株分布情况对其进行药敏试验。菌株分布情况： 菌菌 株株 表表 葡葡 萄萄 球球 菌菌 金金 葡葡 萄萄 球球 菌菌 链链 球球 菌菌 铜铜 绿绿 杆杆 菌菌 大大 肠肠 埃埃 希希 菌菌 克克 雷雷 伯伯 氏氏 菌菌 其其 它它 G + 菌菌 其其 它它 G 菌菌 数量数量431523183117820 韶关市中医院细菌耐药率韶关市中医院细菌耐药率 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 耐药率耐药率 表葡萄菌表葡萄菌 金葡萄菌金葡萄菌 链球菌链球菌 大肠杆菌大肠杆菌 克氏杆菌克氏杆菌 铜绿杆菌铜绿杆菌 韶关市中医院细菌对

10、药物的耐药率 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 青霉素青霉素 氨苄青霉素氨苄青霉素 头孢唑啉头孢唑啉 头孢他啶头孢他啶 头孢曲松头孢曲松 先锋必素先锋必素 西力欣西力欣 头孢噻肟头孢噻肟 庆大霉素庆大霉素 丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 氟哌酸氟哌酸 环丙沙星环丙沙星 麦迪霉素麦迪霉素 万古霉素万古霉素 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 PSSP青霉素敏感肺炎链球菌 PISP青霉素中介的肺炎链球菌 PRSP青霉素耐药的肺炎链球菌 流行病学：社区和医院内肺炎的常见病原体 微生物检验：常规中漏检率甚高 目前，肺炎链球菌对磺胺

11、类、大环内酯类和四 环素类的耐药率已很高，并且在不断地上升。 耐药性葡萄球菌耐药性葡萄球菌 耐药葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）在欧美国家已升 至近年的60%85% 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE） 凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN或CNS） MRSA和MRSE对万古霉素依然敏感（100%）。 美国和日本已出现了耐万古霉素的金黄色葡萄 球菌（VRSA） 耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）对几乎）对几乎 所有的所有的内酰胺类耐药内酰胺类耐药 现已证明新MRSA的分子水平上与60年代发现 的旧的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基 因，由它编码P

12、BP2，而PBP2对所有重要的 内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。PBP2可以替 代四种PBPS的功能。 近来，还发现甲氧西林耐药性的表达调控基因 （mecRI、mecI）及其辅助改变与MECA基因 协同就使得MRSA对内酰胺类具有更高度耐 药性。 MRSA对氨基糖苷类抗生素耐药的主要机制被 子认为是该菌同时产生氨基糖苷钝化酶。 凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN） 它是医院内感染败血症的常见细菌。 由于该菌可产生大量细胞间脂多糖粘附素Polysaccharide Intercellular Adhesin,PIA)与细胞外粘液样物质 （Extracellular Slime Su

13、bstanece,ESS)，通过不同途径吸附 在导管表面，引致导管所致的感染。 MRSCN中耐甲氧西林菌株十分常见，在治疗上造成了较 大困难。 已证实PIA、ESS具有两个特点： （1）干扰宿主免疫功能：ESS可抑制B淋巴细胞的遗传性质、 使合成免疫球蛋白减少，还可干扰吞噬细胞。 （2）形成细菌生物被膜：由于细菌粘结成膜状物可保护包 埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，感染灶中被膜里 的细菌可以不断释放，从而引起败血症。 耐甲西林葡萄球菌（耐甲西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）-3 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070

14、 8080 上海上海广州广州武汉武汉北京北京 检出率检出率 我国肠杆菌、大肠杆菌我国肠杆菌、大肠杆菌 对头孢菌素的耐药率对头孢菌素的耐药率% 细菌耐 药率 产Bush I型 -内酰胺 酶（AmpC）的细菌 产超广谱 -内酰胺 酶（ESBLs）的细菌 药物肠杆菌属大肠杆菌 头孢曲松35%13% 头孢他啶28% 大肠杆菌对喹诺酮类药物的大肠杆菌对喹诺酮类药物的 耐药现象耐药现象 近十年来，我国大肠杆菌对环丙沙星的 耐药率从3%左右升至50%以上，而各种 喹诺酮类药物（包括新一代的喹诺酮类） 之间交叉耐药程度也极严重。 19981999年大肠杆菌对喹诺酮类的年大肠杆菌对喹诺酮类的 耐药率耐药率-6

15、5252 5454 5656 5858 6060 6262 6464 6666 6868 7070 环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星司帕沙星司帕沙星曲线沙星曲线沙星 耐药率耐药率 嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染 的重要病原菌的重要病原菌 嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染的重要病 原菌，且临床分离率逐年增高。 本菌对几乎所有内酰胺类包括碳青霉 烯类抗生素均不敏感。 对其敏感率相对较高的有复方新诺明 （87.1%）、替卡西林/克拉维酸（69.0%） 和二甲胺四环素。 嗜麦芽窄食单胞菌敏感率嗜麦芽窄食单胞菌敏感率-8 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060

16、 7070 8080 9090 嗜麦芽窄食单胞菌敏感率嗜麦芽窄食单胞菌敏感率 复方新诺明复方新诺明 替卡西林/ 克拉维酸替卡西林/ 克拉维酸 二甲胺四环素二甲胺四环素 流感嗜血杆菌对复方新诺明和流感嗜血杆菌对复方新诺明和 四环素有耐药性四环素有耐药性 根据北京、上海、广州三地区的耐药监 测结果： 药物药物 细菌细菌 -内酰内酰 胺类药胺类药 复方复方 新诺明新诺明 四环素四环素 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌敏感敏感耐药耐药耐药耐药 绿脓杆菌的耐药问题绿脓杆菌的耐药问题-1 绿脓杆菌耐绿脓杆菌耐内酰胺类药的机制内酰胺类药的机制 1 1、外膜通透性改变、外膜通透性改变 失去外膜孔蛋白（opr D2,

17、nalB) 生物膜屏障 2、产生产生内酰胺酶内酰胺酶 产AmpC 产ESBLS 3、主动泵出糸统主动泵出糸统 4、细菌生物被膜的形成细菌生物被膜的形成（参见号片） 绿脓杆菌的耐药问题绿脓杆菌的耐药问题-2 由于绿脓杆菌的细胞膜对抗生素的通透 性降低，使得对绿脓杆菌的抑菌浓度较 大肠杆菌高10100倍左右。 药物药物大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 庆大霉素庆大霉素14-8 头孢吡肟头孢吡肟0.121-8 环丙沙星环丙沙星0.010.25-2 至少有17种负责转运抗生素和其他物质的膜 泵的基因序列已明确。 VRE-耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 VRE天然耐药天然耐药：摄入药物减少：摄入药物

18、减少 如头孢菌素、克林霉素、磺胺类、氨基糖苷类、如头孢菌素、克林霉素、磺胺类、氨基糖苷类、 部分部分内酰胺类抗生素的耐药。内酰胺类抗生素的耐药。 VRE获得性耐药获得性耐药：产生质粒编码的修饰酶，以及：产生质粒编码的修饰酶，以及 核蛋白体靶位改变（指对链霉素耐药）对四环核蛋白体靶位改变（指对链霉素耐药）对四环 素、氯霉素、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯素、氯霉素、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯 类有耐药性。类有耐药性。 VDE：万古霉素依赖性肠球菌：万古霉素依赖性肠球菌。 肠球菌耐药基因通过肠球菌耐药基因通过 质粒、转座子播散质粒、转座子播散 肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散， 在体外试验中已证

19、明能成功转移给： 金黄色葡萄球菌、 链球菌、 乳酸球菌、 单核细胞李斯特菌。 VRE-耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 表型分类表型分类 基于VRE对万古霉素和替考拉宁耐药水平、可 诱导和可转移上的差异分为四种表型： VanA:常见常见，对万古霉素高耐药性对万古霉素高耐药性，MIC64 512mg.L-1 多见于屎肠球菌、粪肠球菌。 VanB:对替考拉宁敏感对替考拉宁敏感 MIC 0.51mg.L-1 VanC:包括鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌、黄色肠 球菌 VanD:仅在屎肠球菌个别株发现，对万古霉素 天然耐药、对替考拉宁低水平耐药。 二、细菌耐药性的产生 （一）细菌的耐药性迅速发展的原因细菌的耐

20、药性迅速发展的原因 不合理使用抗生素是导致耐药细菌增加和细菌耐药 性增强的原因。细菌的每一种耐药机制都由不同的耐药 基因所控制，这些耐药基因可由突变产生，也可以通过 增殖过程垂直传播垂直传播，或者通过质粒、噬菌体、转座子等 可移动的遗传物质在相同或不同种属细菌间水平传播水平传播。 环境中细菌耐药基因的存在和抗菌药物的使用是影响细 菌耐药性形成和发展的两个主要因素。 点解会出 现甘多耐 药菌？ 滥用抗 生素呀！ 不合理使用抗生素导致细菌耐药性的出现不合理使用抗生素导致细菌耐药性的出现 在经济发达地区，过度用药在经济发达地区，过度用药（过高档次、过 长疗程、或不必要的用药）是导致耐药菌增 加的主要

21、原因。 在经济不发达地区，用量不足在经济不发达地区，用量不足（剂量不足、 疗程过短、阶梯式用药或使用假冒伪劣药品） 也同样可以导致耐药细菌的扩散。 抗生素在畜牧、水产养殖和农业方面抗生素在畜牧、水产养殖和农业方面的滥用 也是导致细菌耐药性增强的重要原因。 第三代头孢菌素的滥用将导致第三代头孢菌素的滥用将导致 细菌的高度耐药性细菌的高度耐药性 自从第三代头孢菌素被广泛应用的十几年以来， 细菌耐药性出现了新的形式细菌耐药性出现了新的形式，即出现产广谱产广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（AmpC、 ESBLS ）的细菌，第 三代头孢菌素的过度使用或滥用将导致细菌的 高度耐药性，无论是G+菌或G-菌。这种耐药

22、几这种耐药几 乎对所有的乎对所有的内酰胺抗生素都有不同程度的内酰胺抗生素都有不同程度的 耐药。耐药。阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌产气肠杆菌、枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌 成为多种感染疾病的病因，成为多种感染疾病的病因，且成为二重感染的且成为二重感染的 主要病原体。主要病原体。 未来耐药性的发展趋势未来耐药性的发展趋势 由于染色体介导的Bush I 型内酰胺酶（AmpC） 可转由质粒介导质粒介导， 这就产生了新型的ESBLS ，如 MIR 1、CMY 1、2、8；MOX-1、ACT-1等。 肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌由染色体介导的 内酰胺酶也转由质粒介导质粒介导。值得警惕的是这些质粒 可以由肠杆菌

23、、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌传播到几乎 所有革兰氏阴性菌上。 另外，质粒介导质粒介导的Bush I 型型 内酰胺酶内酰胺酶加上膜孔 蛋白突变的机制，已能使G-菌（如绿脓杆菌）对碳 青霉烯类抗生素产生耐药。 在不久的将来，在不久的将来，质粒介导质粒介导的的Bush I 型型 内酰胺酶内酰胺酶 将比将比ESBLS在临床上产生更严重的后果。在临床上产生更严重的后果。 （二）细菌耐药性的生物化学机制（二）细菌耐药性的生物化学机制 1、产生灭活酶和钝化酶：（1） 内酰胺酶内酰胺酶 （2）钝化酶）钝化酶 2、抗菌药物渗透障碍：（1）细菌外膜蛋白的缺失）细菌外膜蛋白的缺失 （2）细菌外膜上的特殊药物泵出糸统）细菌

24、外膜上的特殊药物泵出糸统 （3）外膜屏障）外膜屏障 （4）细菌生物被膜的形成）细菌生物被膜的形成 3、药物作用靶位改变：（：（1）核糖体靶位酶亲和力的改变）核糖体靶位酶亲和力的改变 （2）核糖体位点的改变）核糖体位点的改变 （3）DNA螺旋酶的改变螺旋酶的改变 （4）核酸合成途径中序列靶位酶的改变）核酸合成途径中序列靶位酶的改变 （5）青霉素结合蛋白（）青霉素结合蛋白（PBP）发生改变）发生改变 4、代谢途径改变 抗菌药物渗透障碍抗菌药物渗透障碍 （1）G-细菌外膜蛋白的缺失细菌外膜蛋白的缺失：可导致细菌耐药性发生 铜绿假单胞菌失去特异性外膜蛋白特异性外膜蛋白D2D2后对亚胺培南发生耐 药。

25、绿脓杆菌的外膜有微孔蛋白孔道，仅允许分子量小350400u 的糖类扩散，所以外膜通透性较低。微孔蛋白有OprCOprC, ,OprD2OprD2和和 OprEOprE等。等。 但是其中OprD2OprD2蛋白蛋白具有调控通道功能，将含有编码OprD2的 基因质粒转入耐药的细菌中，可以恢复细菌对药物亚胺培南的敏 感性。编码OprD2的基因缺失造成了细菌外膜对药物的低通透性， 因而引起细菌对抗生素的耐药。 虽然编码OprD2的基因已被克隆，但此基因表达的调控因子及 造成此基因丢失或缺少的原因尚不清楚。 绿脓杆菌外膜脂多糖层与磷脂层之间，鲍林蛋白形成的孔道比一般革兰阴 性杆菌的孔道小，多种抗革兰阴性

26、杆菌抗生素难以通过，使绿脓杆菌具有对 多种抗生素天然耐药的特性。 细胞膜结构示意图细胞膜结构示意图 亚胺培南亚胺培南 微孔蛋白微孔蛋白OprD2蛋白蛋白 细菌外膜上特殊药物泵出糸统细菌外膜上特殊药物泵出糸统-1 （2）细菌外膜上的特殊药物泵出糸统：使菌体内的 药物浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药。这是需 要能量的过程，能对多种抗生素发生作用，如对四 环素、大环内酯、喹诺酮类、氯霉素。 如：Hooper等已证实某些金黄色葡萄球菌有norA基 因，可编码含388个氨基酸的蛋白质分子。这种蛋 白质分子具有依赖能量逆浓度梯度主动泵出喹诺酮 类药物的功能。其耐药的机制是norA基因启动区域 发生单个核苷

27、酸改变，在转录水平提高了norA mRNA的量，导致norA的过度表达所致。 细菌外膜上特殊药物泵出系统细菌外膜上特殊药物泵出系统-2 MRSA 外膜蛋白 喹诺酮喹诺酮 norA mRNA norA 基因基因启动子改变启动子改变 喹诺酮喹诺酮 编码 外膜屏障与外膜屏障与内酰胺酶有明显内酰胺酶有明显 的协同作用的协同作用 （3）外膜屏障： G细菌菌膜通透性变化较大，膜孔蛋白通道非 常狭窄，能对大分子及疏水性化合物的穿透形 成有效屏障。外膜屏障使细菌对药物产生耐药 性，且大多数G细菌产生内酰胺酶，内酰胺酶，外膜 屏障与内酰胺酶有明显的协同作用，即膜 通透性降低的作用可使有效的酶灭活糸统加强。 如绿

28、脓杆菌的耐药。药物通透性改变可使细菌 对氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、 碳青霉烯类抗生素敏感。 （4）细菌生物被膜的形成）细菌生物被膜的形成1 细菌在不利于其生长的环境下，产生藻酸盐多藻酸盐多 糖使细菌相互粘连形成菌膜糖使细菌相互粘连形成菌膜，从而构成一种附 着于病灶表面或导管内的膜状物，其对人体的 致病性表现为：第一，菌膜释放浮游菌造成慢 性感染急性发作，如慢性支气管炎急性发作； 第二，藻酸盐会导致变态免疫疾病，如弥温性 泛细支气管炎。菌膜内的细菌被藻酸盐形成的 膜包着，其毒力下降，多数抗生素很难穿透藻 酸盐膜，膜内细菌仍然生长，且与巨噬细胞无 法相互作用，一旦菌膜脱落，裸菌脱出就

29、会形 成致病原。 大环内酯类抗生素具有抗藻酸盐作用，可在菌膜 上形成 孔穴，进入菌膜内层。同时可联合使用有效药物通过孔 穴穿透菌膜，达到杀灭菌膜内部细菌的作用。碳青霉烯 类抗生素对绿脓杆菌的膜通透性最强，但用10MIC药物 作用于形成菌膜的绿脓杆菌，细菌存活率仍有70%，若 将小剂量克拉霉素（对绿脓杆菌无活性）与此药物联合， 则对膜形成菌的作用效果与裸菌完全相同。 慢性难治性肺部感染与气道内细菌生物被膜(biofilm)的 形成有关，一些绿脓杆菌的生物被膜主要由糖醛酸和碳 水化合物所组成，形成所谓胞外粘液多糖(MEP)，MEP是 绿脓杆菌的重要致病因子，它在细菌表面形成的物理性 屏障，减低了抗

30、生素的渗透性。 （4）细菌生物被膜的形成）细菌生物被膜的形成2 常见分离菌株的耐药机制常见分离菌株的耐药机制-1 菌种菌种抗生素抗生素主要机制主要机制 其他机制其他机制 葡萄球菌葡萄球菌 青霉素青霉素产生产生内内 酰胺酶酰胺酶 青霉素结合青霉素结合 蛋白改变蛋白改变 耐耐内酰胺酶内酰胺酶 青霉素青霉素 青霉素结合青霉素结合 蛋白改变蛋白改变 喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素药物泵出、药物泵出、 DNA螺旋酶螺旋酶 改变改变 细胞壁障碍细胞壁障碍 红霉素红霉素核蛋白体靶核蛋白体靶 位改变位改变 药物泵出药物泵出 常见分离菌株的耐药机制常见分离菌株的耐药机制-2 肺炎链肺炎链 球菌球菌 内酰胺类内酰胺

31、类 抗生素抗生素 青霉素结合蛋青霉素结合蛋 白改变白改变 红霉素红霉素核蛋白体靶位核蛋白体靶位 改变改变 肠球菌肠球菌 内酰胺类内酰胺类 抗生素抗生素 低亲和力青霉低亲和力青霉 素结合蛋白素结合蛋白 内酰胺内酰胺 酶酶 氨基糖苷类抗氨基糖苷类抗 生素生素 氨基糖苷类钝氨基糖苷类钝 化酶化酶 核蛋白体位核蛋白体位 点改变点改变 糖肽类抗生素糖肽类抗生素结合蛋白改变结合蛋白改变 常见分离菌株的耐药机制常见分离菌株的耐药机制-3 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌青霉素青霉素内酰胺酶内酰胺酶 氯霉素氯霉素氯霉素乙酰氯霉素乙酰 基转移酶基转移酶 淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌青霉素青霉素内酰胺酶内酰胺酶 青霉素结合青霉素

32、结合 蛋白改变蛋白改变 脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌青霉素青霉素内酰胺酶内酰胺酶 常见分离菌株的耐药机制常见分离菌株的耐药机制-4 肠杆肠杆 菌科菌科 内酰胺内酰胺 类抗生素类抗生素 内酰胺酶内酰胺酶青霉素结合青霉素结合 蛋白改变产蛋白改变产 生生ESBLs 氨基糖苷类氨基糖苷类 抗生素抗生素 氨基糖苷类钝氨基糖苷类钝 化酶化酶 喹诺酮类抗喹诺酮类抗 生素生素 DNA螺旋酶螺旋酶 改变改变 常见分离菌株的耐药机制常见分离菌株的耐药机制-5 铜铜 绿绿 假假 单单 胞胞 菌菌 内酰胺类抗内酰胺类抗 生素生素 内酰胺酶内酰胺酶青霉素结合青霉素结合 蛋白改变蛋白改变 氨基糖苷类抗生氨基糖苷类抗生 素素

33、氨基糖苷类钝氨基糖苷类钝 化酶化酶 核蛋白体位核蛋白体位 点改变点改变 喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素 DNA螺旋酶改螺旋酶改 变变 三、抗菌药物三、抗菌药物 内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素： 头孢菌素：第四代的头孢吡肟头孢菌素：第四代的头孢吡肟 碳青霉烯类：亚胺培南（碳青霉烯类：亚胺培南（impenem) 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑头霉素类：头孢西丁、头孢美唑 单环单环内酰胺类抗生素：氨曲南（内酰胺类抗生素：氨曲南（aztreonam菌克单菌克单) 内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 内酰胺类增强剂：内酰胺类增强剂： 氨基糖苷类：阿米卡星、奈

34、替米星、大观霉素、氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、大观霉素、 大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、米欧卡霉素大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、米欧卡霉素 林可酰胺类：克林霉素林可酰胺类：克林霉素 四环素类：米诺环素、多西环素、美他环素四环素类：米诺环素、多西环素、美他环素 安莎类安莎类 糖肽类：万古霉素、替卡拉宁（壁霉素）糖肽类：万古霉素、替卡拉宁（壁霉素） 链阳霉素类：链阳霉素类： 合成药物：喹诺酮类：环丙沙星、司帕沙星、妥舒沙星、合成药物：喹诺酮类：环丙沙星、司帕沙星、妥舒沙星、 二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 头孢地嗪（Cefodizime) 兼有生物反应调节作用的抗生素 注射用的第

35、三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体 外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物 反应的抗生素。疗效明显优于头孢三嗪。 头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、 巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强中性粒细胞、巨噬细 胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞 增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常， 刺激细胞因子分泌增多，使免疫糸统各个成分作用相互 协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫， 所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感 染时，最为适宜。 第四代头孢菌素类第四代头孢菌素类 1、其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入季胺基， 具有良好

36、的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔， 作用于PBP靶位。 2、该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强 的抑制作用，对产染色体内酰胺酶内酰胺酶的肠杆菌 属与绿脓杆菌的假单胞菌属变异株抗菌活性明显 增强。 3、由于它与染色体介导的内酰胺酶内酰胺酶亲和力低， 所以它也不易被酶水解。 头孢吡肟（头孢吡肟（cefepime) 对金葡菌及产I型内酰胺酶内酰胺酶的产气杆菌及阴沟 杆菌作用增强，它主作用于PBPIa、Ib及PBP2。 静注后血清半衰期约2小时，蛋白结合小于5%， 组织分布广，且可维持有效浓度达812小时。 Modai报道该品可以很好的通过血脑屏障，能 杀灭脑脊液中肺炎双球菌、金黄色葡

37、萄球菌、克 雷伯菌、嗜血流感杆菌及绿脓杆菌，认为它在治 疗细菌性脑膜炎时与头孢氨噻肟（Cefotaoime)一 样安全。与之适应症相似的同类药品有头孢匹罗 （Cefpirome)。 Cefoselis(FK-037)是更新的是更新的 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头 孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸 橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对 金黄色葡萄球菌、MRSCN及MRSA、链 球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓 杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良 好效果。此药静滴后血浓度高，T1/2为 2.3小时,现在还未发现有严重的副作用出 现. 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类

38、抗生素 它具有广谱、高效、对肾肽酶稳定等特点。它对多重耐 药或产生内酰胺酶内酰胺酶的细菌均有良好作用。 亚胺培南（Imipenem)抗菌谱极广： （1）对G和G+菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。 （2）在8mg/L的浓度抑制临床98%以上的主要致病菌，仅 屎肠球菌高度耐药。 （3）本品对多种内酰胺酶内酰胺酶稳定，对某些内酰胺酶内酰胺酶 也是有效的抑制剂。 （4）该品常与西司他丁等量伍用，西司他丁以增加血药 峰浓度与药时曲线下面积（AUC）5%36% 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素亚胺培南亚胺培南 对败血症、尿路感染和妇产科感染的临 床疗效在95%以上。 治疗重症肺部感染中，细菌清除率达

39、85.7% 在它与阿米卡星（Amikacin,丁胺卡那霉 素）联合应用时PAE呈半相加作用。 但与其他内酰胺类内酰胺类药物合用则呈拮抗 作用。 美罗培南（美罗培南（Meropenem) 它对高度稳定，对人肾去氢肽酶-1也稳 定，因此可以单用。 对G肠道病原体菌，包括耐药菌比亚胺 配能强4-16倍，对耐亚胺配能耐药的绿 脓杆菌也有效。 开发中的L-627、BO-2727、L-691257等 作用比上述两种还要强。 细菌原核细胞蛋白质的合成细菌原核细胞蛋白质的合成 蛋白质合成肽链延长 DNA螺旋酶与螺旋酶与DNA聚合酶聚合酶 第四代喹诺酮类药第四代喹诺酮类药DU-6859a、ABT719 前几代药

40、物主要作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位。当细 菌螺旋A亚单位变异为G1与G2后，细菌就发生了耐药。 第四代喹诺酮类药物，对第四代喹诺酮类药物，对DNA螺旋酶螺旋酶A亚单位亚单位，B亚单亚单 位位及蛋白质合成均有抑制。及蛋白质合成均有抑制。不仅能作用于拓扑异构酶III， 而且对拓扑异构酶IV也有抑制作用。许多喹诺酮类药物 对G-菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。与 此相反，对许多G+菌拓扑异构酶IV则是主要作用靶位。 新一代的DU-6859a、ABT719对G+菌、G-菌、厌氧菌、 支原本、衣原体都有高度抗菌活性。DU-6859a对耐喹诺 酮类的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强430倍

41、。 链阳菌素（链阳菌素（Streptogramin)-1 是一种新的抗生素，其中RP59500由A、B两部分组成 （quinuristin/dalfopristin),分别作用于不同部位，抑制蛋 白质合成。 A组份组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份组份使A位的氨基 酰 tRNA 与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制 并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比 单用强10倍。 大部分G+菌对该药高度敏感（MIC 1mg/L);如MRSA、 MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶阴性 葡萄球菌（含环丙沙星和红霉素耐药株）、化脓性链球 菌、肺炎链球菌（含青霉素和红霉素耐

42、药株）、单核李 斯特菌、肺炎支原体、嗜血军团菌、产气荚膜菌。 链阳菌素（链阳菌素（Streptogramin)-2 在法国已开始用quinuristin/dalfopristin治 疗屎肠球菌中多重耐药株感染。 两种成份能同时被细菌所产生的酶修饰的概率， 比单一成份被修饰的概率小几千倍，甚至更少。 这种双靶位抗生素将是新药创造成的方向之一。 抗感染药物在体内的作用过程抗感染药物在体内的作用过程 用药剂量 吸收 分布 转化 排泄 疾病 基础 游离 抗菌 药物 有效 浓度 与 强度 抗生素的渗透 结合位点亲和力 耐药形式 宿主免疫力 抗生素后效应 抗菌活性 临床有效率 药动学 （PK） 药效学 （

43、PD） 抗生素药效学评效指标抗生素药效学评效指标 体外药效学研究： 药物与病原体之间的相互作用 药物的最小抑菌浓度（MIC） 药物的最小杀菌浓度（MBC） 体外抗生素敏感测定虽然能反映抗 生素的抗菌活性，但其表明抗生素在某 一点的活性，不能体现抗生素杀菌的动 态过程及不同浓度抗生素的抗菌过程。 抗生素药效学评效指标抗生素药效学评效指标 体外药效学研究： 杀菌曲线杀菌曲线 将受试菌与一定浓度的抗生素共同孵育，在不 同时间点进行菌落计数，以时间为横座标，细 菌数的对数值为纵座标绘制的曲线，可用不同 抗生素浓度绘制多条杀菌曲线，如以1/4；1/2； 1；2；4倍MIC浓度绘图。杀菌曲线的斜率反 映出

44、药物对细菌的杀菌速度。 妥布霉素的杀菌曲线妥布霉素的杀菌曲线 杀菌曲线的斜率反映药物对细菌的杀灭速度 CMIC值时值时：杀菌曲线斜率为正值，随浓度增加，斜率逐渐减少。 C = MIC值时值时：杀菌曲线有两种情况，当曲线斜率呈负值，具杀菌作用具杀菌作用。 当曲线呈近水平时，具抑菌作用。具抑菌作用。 C4MIC值时：值时：增加其浓度又有两种可能： 曲线斜率随之负增加，杀菌活性与浓度密切相关，为浓度依赖性抗生素为浓度依赖性抗生素。 斜率不再增加，杀菌作用不完全依赖浓度，为非浓度依赖性抗生素。为非浓度依赖性抗生素。 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 0 02 24 46 6 t t l

45、og10CFU.ml-1log10CFU.ml-1 1/4MIC妥布霉素1/4MIC妥布霉素 1/2MIC妥布霉素1/2MIC妥布霉素 1MIC妥布霉素1MIC妥布霉素 2MIC妥布霉素2MIC妥布霉素 4MIC妥布霉素4MIC妥布霉素 5MIC妥布霉素5MIC妥布霉素 抗生素药效学评效指标抗生素药效学评效指标 两种抗生素联合可以产生协同、相加、无关、拮抗作用两种抗生素联合可以产生协同、相加、无关、拮抗作用 抗生素联合抗菌作用测定方法主要为棋盘法抗生素联合抗菌作用测定方法主要为棋盘法 IC（联合抗菌分数）（联合抗菌分数）IC联 联 IC IC联 联 IC IC联 联、 、IC联 联分别为联合用

46、药时药与药的MIC值 FIC数为 0.50.5、 0.5-10.5-1、1-21-2、 22时时，两药联合的效果 分别为 协同协同 相加相加 无关无关 拮抗拮抗 典型的协同：两性霉素典型的协同：两性霉素B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶 磺胺磺胺+甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶 抗生素药效学评价指标抗生素药效学评价指标 抗生素后效应抗生素后效应PAE（post antibiotic effect): 细菌与抗生素接触一段时间，除去抗生素后，细菌恢复 生长的延迟现象称为抗生素后效应。 * 一般抗生素对G+菌均有PAE * 对G菌有抑制细菌核酸或蛋白质合成的抗生素具有PAE， 喹诺酮类、氨基糖苷类具有PAE * 二性

47、霉素B、氟胞嘧啶对真菌也具有PAE * 内酰胺类抗生素缺乏对G G 菌PAE，但碳青霉烯类有 1-2小时PAE。 机体对药物的药代动力学方面的指标机体对药物的药代动力学方面的指标 TMIC模式图模式图 TMIC：药物浓度大于：药物浓度大于MIC的持续时间的持续时间时间依赖型抗生素：时间依赖型抗生素： TMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40% 则可达到大于则可达到大于85%的临床疗效的临床疗效 TMIC (h) 给药间隔给药间隔 100%=？ 药物浓度-时间曲线药物浓度-时间曲线 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 0.50.5 1.51.5 2.52.5 3

48、.53.5 4.54.5 5.55.5 6.56.5 8.58.5 9.59.5 10.510.5 时间(h)时间(h) 血药浓度(mg/L)血药浓度(mg/L) Cmax/MIC AUC/MIC TMIC 抗菌抗菌MIC 评价指标的意义评价指标的意义 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 临床疗效的重要评价指标临床疗效的重要评价指标：T MIC大于给药间 隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效 耐药性方面的重要指标耐药性方面的重要指标：AUC/MIC值越大越不 容易出现耐药 浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素 临床疗效的重要评价指标临床疗效的重要评价指标：AUC/MIC值越大， 临床疗效越好 耐

49、药性方面重要指标耐药性方面重要指标：Cmax/MIC值越大，越不 容易出现耐药。 二代口服头孢菌素常用剂量给药后对二代口服头孢菌素常用剂量给药后对 肺炎链球菌的肺炎链球菌的PK/PDPK/PD（药动学（药动学/ /药效学）药效学）参数参数 抗生素抗生素给药给药 方案方案 PSSPPISPPRSP MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC 头孢丙烯头孢丙烯500mg bid 0.2582245826 头孢克洛头孢克洛500mg bid 1.0052160640 头孢呋辛酯头孢呋辛酯500mg bid 0.2564240824 各种抗生素决定疗效的参数各种抗生素决定疗效的参数 抗生素

50、类别抗生素类别 PK/PD参数参数药药 物物 时间依赖型 （短PAE） TMIC青霉素、头孢菌素类、氨曲南、 碳青霉烯类、大环内酯类、克林 霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 时间依赖型 （长PAE） AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、 替考拉林、氟康唑、阿奇霉素 浓度依赖型AUC24/MIC 或Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝 唑、两性霉素 浓度依赖型抗生素的给药方案浓度依赖型抗生素的给药方案 氨基糖苷类氨基糖苷类及及喹诺酮类喹诺酮类有有浓度依赖性杀菌作用浓度依赖性杀菌作用，大剂量 可以提高效果，但也有一定毒性。氨基糖苷类抗生素， 具有浓度依赖性杀菌作用并具有抗生素后效应，

51、可将全可将全 日量（丁胺卡那霉素日量（丁胺卡那霉素0.4-0.6克克)一次性给药比分次给药疗一次性给药比分次给药疗 效好效好,耳毒性也低耳毒性也低,并可能减少细菌耐药性并可能减少细菌耐药性。 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素如-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素虽毒性低，但加 大剂量并不能提高其杀菌力，只可延长其维持最低抑菌 浓度以上的时间。根据半衰期决定给药次数。 浓度依赖型抗菌药物给药方案浓度依赖型抗菌药物给药方案 0 4 8 12 16 20 24 时间 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 双倍剂量双倍剂量 bid 单剂量单剂量 Cmax/MIC MIC 浓度依赖型抗菌药物给药方案

52、浓度依赖型抗菌药物给药方案 （一）抗生素应用原则（一）抗生素应用原则 应用抗生素的原则是：应用抗生素的原则是： （1）熟悉选用药物的适应症、抗菌活）熟悉选用药物的适应症、抗菌活 性、药动学和不良反应。性、药动学和不良反应。 （2）按照患者的生理、病理、免疫等）按照患者的生理、病理、免疫等 状态合理选用，即所谓经验用药。状态合理选用，即所谓经验用药。 （3）及早确立感染性疾病的病原诊断及早确立感染性疾病的病原诊断 （确认经验用药），分离和鉴定病原（确认经验用药），分离和鉴定病原 体后必须作细菌药敏试验，为选用窄体后必须作细菌药敏试验，为选用窄 谱抗生素提供依据。谱抗生素提供依据。 （4）在下列情

53、况下，严加控制或尽量）在下列情况下，严加控制或尽量 避免应用抗生素：避免应用抗生素： A、预防用药、预防用药 B、皮肤和粘膜等局部用药、皮肤和粘膜等局部用药 C、病毒性感染和发热原因不明者、病毒性感染和发热原因不明者 D、联合用药必须有明确指征、联合用药必须有明确指征 （一）应用抗生素的原应用抗生素的原 则是什么？则是什么？ （二）关于经验性用药（二）关于经验性用药1 1、经验性用药、经验性用药：在抗感染治疗中仍有一定地位。 但是，所谓经验性用药绝不是简单盲目地采用 广谱抗生素，而必须建立在临床医生对特 定区域特定人群致病的流行情况和耐药 情况充分了解的基础上。当然，在治疗过 程中，仍必须及时

54、根据细菌培养和药物敏感试 验结果对治疗方案进行认证或修改。对免疫功 能低下的病人，为了避免感染扩散，经验用药 显得更为重要。 2、对危重病人的用药、对危重病人的用药 一但诊断确立就开始应用广谱抗生素， 剂量要足，即所谓猛击。过去在抗生素 治疗上曾有个误区，即所谓阶梯或升级 治疗。应该一步到位（当然不能越位， 开始用药不足（包括剂量、疗程、药物 档次）将给治疗带来难于弥补的结果。 3、降阶梯治疗、降阶梯治疗 即是抗感染的经验性治疗方案，它具有两个 特点： 一、开始即使用广谱抗生素以覆盖所有的致病菌 二、随后根据微生物学检查结果调整抗生素的使 用，使之更有针对性。第22届国际化疗会议阐 述了对IC

55、U中院内获得性感染适当起始治疗明 确概念，对降阶梯治疗予以充分肯定。 （三）关于预防用药（三）关于预防用药 研究表明，I 类手术感染率为2-5%，II 类为10%，III类 为20%，IV为40%，不用比用的感染率高不用比用的感染率高10倍倍。 有人认为，清洁的非植入性外科或妇产科手术应尽量避 免预防性应用抗生素。 需要使用者一般选择第二代头孢菌素一般选择第二代头孢菌素，用药时间不宜过 长，于术前半小时（一般主张在麻醉诱导期）给一次剂 量，术期超过4小时者可追加一个剂量。 对于大多数胸、腹、盆、腔等大型手术，除术前、术中 用药外，可连续用药2-3天，但应注意不要把预防性应但应注意不要把预防性应

56、 用和治疗应用抗生素混为一谈。用和治疗应用抗生素混为一谈。 所谓术前三天、术后三天的用法是一个误区。所谓术前三天、术后三天的用法是一个误区。 （四）关于局部用药（四）关于局部用药 有报告说，局部应用抗生素时，用药区域药物高峰浓度 比静脉用药要高两倍以上，可显著提高切口各层组织及 炎性渗液中抗生素的有效浓度杀灭存留于死腔、剖面、 组织间隙的细菌，而剂量却不到静脉用药的1/10。 每个病例仅选用一种全身用抗生素，如庆大霉素、羧苄 青霉素等，少数品种可联用甲硝唑。有的只需用1-2次， 最多也只需6-7次，无需长期使用。 应注意指征明确，如严重污染切口，已感染切口、需切 除化脓病灶切口及脓腔冲洗等，不

57、可多品种、大剂量、 长时间使用，注意有无过敏、耐药等不良反应。 （五）关于二重感染（五）关于二重感染 长期应用广谱抗生素后，敏感菌受到抑制，而 未被抑制者则乘机大量繁殖，出现抗菌药物应 用过程的新感染，此外免疫功能低下的病人也 易继发感染，这些统称为二重感染二重感染。 在广谱抗生素中，泰能泰能（亚胺培南亚胺培南+西司他丁西司他丁 钠）钠）99%经肾排泄，极少排入胆和胃肠道，不不 引起肠道菌群失调引起肠道菌群失调。因而不会导致肠道二重感 染。 要加强监测，结合临床情况并判断是否用抗真 菌药，如病人是否有免疫功能下降，应用激素 等。抗真菌最好应用二性霉素抗真菌最好应用二性霉素B，可从小剂量，可从小

58、剂量 开始开始。 （六）关于联合用药（六）关于联合用药 联合用药应用的条件： （1）抗菌谱应尽量广，联合应用的两种药物， 其抗菌谱相互补充抗菌谱相互补充。 （2）联合的两者至少一种对病原菌具有高度的具有高度的 抗菌活性抗菌活性，另一种也不宜为细菌对之呈高度耐 药者。 （3）细菌对两者无交叉耐药性无交叉耐药性，体外试验呈现 协同或相加作用。 （4）两者具有相似的药物动力学特征相似的药物动力学特征，即吸收、 分布、代谢、排泄基本一致。 2、联合用药的指征、联合用药的指征 （1）病因未明的严重感染 （2）单一药物不能控制的混合感染 （3）较长期用药细菌有产生耐药性的可能者 （4）联合后使毒性较大的药

59、物剂量得以减少。 3、两种抗菌药物联用效应、两种抗菌药物联用效应-1 杀菌剂杀菌剂 + 杀菌剂杀菌剂 协同作用协同作用 繁殖期杀菌剂 + 静止期杀菌剂 协同作用 繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、 万古霉素 静止期杀菌剂：喹诺酮类、氨基糖苷类、多粘菌素 抑菌剂抑菌剂 + 抑菌剂抑菌剂 累加效果或作用部位竞争拮抗累加效果或作用部位竞争拮抗 快效抑菌剂：林可霉素、大环内酯类、氯霉素、四环素 慢效抑菌剂：磺胺类 杀菌剂杀菌剂 + 抑菌剂抑菌剂 效果不定效果不定 有可能出现拮抗，除确有临床效果，一般不宜联用。 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 + 快速抑菌剂快速抑菌剂 累加作用累加作用 慢效抑菌

60、剂慢效抑菌剂 3、两种抗菌药物联用效应、两种抗菌药物联用效应-1.2 在某些特殊情况下需要杀菌药与抑菌药联合 应用时: 先用杀菌药 + 后用抑菌药 相加作用 （足量足疗程） 3、两种抗菌药物联用效应、两种抗菌药物联用效应-2.1 (1)喹诺酮类药物 + 万古霉素 肾毒性 (2)喹诺酮类药物 + 氯霉素 抗菌作用 不良反应 (或红霉素) 肝肾毒性 神经系统 (3)环丙沙+ 阿霉素 氧基毒性 (或呋喃西林) 且肾损害 因为环丙沙星可使氧基增加 (4)氯霉素(或红霉素) + 林可霉素 抗菌作用 因为前两者可在靶位上置换林可霉素类,或阻抑后者与 细菌核糖体50S亚基的结合。 3 3、两种抗菌药物联用效