结直肠癌的进展

1、目录 抗血管生成药物的研究进展 新辅助放疗与手术间隔的时机选择 非手术治疗对局部晚期直肠癌的疗效 维生素D于结直肠癌患者生存的联系 TRIBE3期研究: 一线 贝伐单抗 + FOLFOXIRI 或 FOLFIRI治疗mCRC 当前的分析提供了更新的随访结果4 主要终点: 一线FOLFOXIRI + 贝伐单抗与FOLFIRI + 贝伐单抗相比明 显延长无疾病进展期 5 4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 657. 5. Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2019;37:1609-1618 无手术指征的 mCR

2、C患者(N = 508) FOLFIRI* + 贝伐单抗贝伐单抗 至 12 周期 (n = 256) FOLFOXIRI + 贝伐单抗贝伐单抗 至 12 周期 (n = 252) 继续5-氟尿嘧啶/ 四氢叶酸+贝伐单 抗治疗直到疾病 进展 *FOLFIRI: 伊立替康 180 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶400 mg/m2 大剂量 followed by 2400 mg/m2 . 分层依据 体力评分 0-1 vs 2, 辅助化疗 TRIBE研究: 更新总生存期 4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 657. 随访

3、中位数: 48.1 mos 方案方案n死亡死亡中位数中位数 OS,* Mos 5-Yr OS, % FOLFIRI + 贝伐单抗25620025.812.4 FOLFOXIRI +贝伐 单抗 25217429.824.9 *风险比: 0.80 (95% CI: 0.65-0.98; P = .030) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总总 生生 存存 机机 率率 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 随访时间随访时间 (Mos) 4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2019.

4、Abstract 657. TRIBE研究: 更新无疾病进展期 随访中位数: 48.1 mos 方案方案n进展进展无疾病进展期中位无疾病进展期中位 数数,* Mos FOLFIRI + 贝伐单抗2562369.7 FOLFOXIRI + 贝伐 单抗 25223212.3 *风险比: 0.77 (95% CI: 0.65-0.93; P = .006) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 无无 疾疾 病病 进进 展展 期期 机机 率率 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 随访时间随访时间 (Mos) TRI

5、BE研究结论 较长的随访数据 (中位数: 48.1 mos)证实一线 FOLFOXIRI + 贝伐单抗 与FOLFIRI + 贝伐单抗相比明显提高mCRC患者的总生存期 总生存期中位数: 29.8 vs 25.8 mos (风险比: 0.8; P = .03) 优势会随着时间的推移而增加; 估计5年生存期: 24.9% vs 12.5% 随访分析证实明显的延长无疾病进展期 (风险比: 0.77; P = .006) FOLFOXIRI +贝伐单抗 组3/4级不良事件更常见 FOLFOXIRI + 贝伐单抗是无手术指征的mCRC患者一线治疗新的选择 4. Cremolini C, et al.

6、ASCO GI 2019. Abstract 657. RAISE研究: FOLFIRI 雷莫芦单抗治疗进展期mCRC 3期试验 主要终点: 总生存期 次要终点: 无病生存期,总有效率, 安全性, 药物动力学, 病人报告的临床结局, 免疫原性 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. 贝伐单抗、奥沙利铂 和 氟嘧啶使用和使用 后进展的mCRC患者 (N = 1050) 雷莫芦单抗 8 mg/kg + FOLFIRI* q2w (n = 525) 安慰剂安慰剂 + FOLFIRI* q2w (n = 525) 治疗直到疾病进 展或不可耐

7、受的 毒性作用 *FOLFIRI:伊立替康180 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5- 氟尿嘧啶400 mg/m2 IV推注, 2400 mg/m2大剂量 持续IV滴注46-48 hrs 。 分层依据: 地理区域, KRAS突变状态, 一线治疗后到疾病进展的时间 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. RAISE研究:mCRC总生存期 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 36912151821242730333639 Mos 42 雷莫芦单抗 + FOLFIRI

8、安慰剂 + FOLFIRI 病人风险病人风险, n 雷莫芦单抗+FOLFIRI 安慰剂 + FOLFIRI 536 536 497 486 421 400 345 329 269 228 195 166 114 108 78 66 53 44 34 22 22 10 12 2 4 2 0 1 0 0 雷莫芦单抗 + FOLFIRI (n = 536) 安慰剂安慰剂 + FOLFIRI (n = 536) 中位数, 生存时间 (95% CI) 风险比 (95% CI) P 值 (log-rank) 13.3 (12.4-14.5) 11.7 (10.8-12.7) 0.84 (0.73-0.98

9、) ( 分层的) .0219 ( 分层的) 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. RAISE研究:mCRC无疾病进展期 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 36912151821242730333639 Mos 42 雷莫芦单抗 + FOLFIRI 安慰剂 + FOLFIRI 病人风险病人风险, n 雷莫芦单抗 + FOLFIRI 安慰剂 + FOLFIRI 536 536 381 345 234 182 142 92 77 52 38 31 20 17 11 10 6

10、3 5 1 2 0 1 0 1 0 0 0 0 0 雷莫芦单抗 + FOLFIRI (n = 536) 安慰剂安慰剂 + FOLFIRI (n = 536) 中位数, mos (95% CI) 风险比 (95% CI) P 值 (log-rank) 5.7 (5.5-6.2) 4.5 (4.2-5.4) 0.79 (0.70-0.90) (分层的) .0005 (分层的) 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. 任何阶段任何阶段 3级级 AE, %雷莫芦单 抗 + FOLFIRI 安慰剂安慰剂 + FOLFIRI 雷莫芦单抗 + F

11、OLFIRI 安慰剂安慰剂 + FOLFIRI 出血43.922.72.51.7 高血压26.18.511.22.8 蛋白尿17.04.53.00.2 消化道出血12.36.81.91.1 静脉血栓栓塞8.36.44.22.1 输液反应5.93.00.80.4 肾衰3.43.41.30.9 RAISE研究:mCRC的 AEs in 3% (任何阶段) RAISE研究的结论 主要终点: FOLFIRI + 雷莫芦单抗与FOLFIRI+安慰剂比较 的总生存期的明显提高 提高无疾病进展期的(HR: 0.79) 两组间总有效率相似 使用雷莫芦单抗与安慰剂相比疾病控制率稍增高 (CR + PR + SD

12、) (74.1% vs 68.8%; P = .0587) 雷莫芦单抗/FOLFIRI 在进展期结直肠癌联合使用有良好 的耐受性 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. 2期试验: 法米替尼治疗mCRC患者 法米替尼: 以VEGFR2为靶向的抗新生血管pan-TKI, c-Kit, 和 PDGFR 主要终点: 无疾病进展期 次要终点: 总生存期, 总有效率, 疾病控制率,生活质量 9. Xu R, et al. ASCO GI 2019. Abstract 513. 复发和/或 2线化疗 后mCRC, 但未使 用过抗-VEGFR 激

13、 酶抑制剂 (N = 154) 法米替尼 25 mg QD (n = 99) 安慰剂安慰剂 QD (n = 55) 肿瘤反应评估 每循环一次 (42 days) 肿瘤进展; 每 6w随访1次 分层依据 法米替尼作为三线 vs 三线后治疗, LDH 1.5 vs 1.5 x ULN 法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 无疾病进展前 9. Xu R, et al. ASCO GI 2019. Abstract 513. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 无无 疾疾 病病 进进 展展 期期 机机 率率 02.55.07.510.0 Mos 事件/n PFS中位数, mos (95% CI

14、) 风险比 (95% CI) 法米替尼安慰剂安慰剂 83/99 2.8 (2.00-2.93) 47/55 1.5 (1.47-1.67) 0.596 (0.414-0.858) P = .0040 P = .0053 Famitinib Placebo 12.515.0 安慰剂 法米替尼 55 99 48 90 16 53 7 31 5 25 3 15 2 10 2 9 1 5 1 4 1 2 0 2 1110 患者风险患者风险, n 法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 总生存期 无总生存期 OS得益 更长的治疗周期有更长的总生存期中位数的趋势 ( 6 周期一线, 3周期二线): 使 用法

15、米替尼9.3 mos vs 使用安慰剂7.4 mos (P = .93) 9. Xu R, et al. ASCO GI 2019. Abstract 513. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总总 生生 存存 机机 率率 05101520 Mos 事件/n OS中位数, mos (范围) 风险比(95% CI) 法米替尼安慰剂安慰剂 82/99 7.5 (6.0-9.3) 42/55 7.6 (5.7-10.1) 1.10 (0.76-1.60) P = .604 P = .605 法米替尼 安慰剂 法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 不良事件 9. Xu R, et al.

16、ASCO GI 2019. Abstract 513. AEs, % 法米替尼 (n = 99) 安慰剂安慰剂 (n = 55) 任意AE 药物相关 AEs 92.9 86.9 76.4 52.7 分级 3 AEs 分级 3 药物相关 AEs 51.5 46.5 34.6 20.0 AEs 导致停用研究药物 药物相关 AEs 导致停用研究药物 14.1 13.1 5.5 5.5 严重 AEs 药物相关严重 AEs 11.1 5.1 9.1 3.6 法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 结论 单药 法米替尼提高晚期结直肠癌患者无疾病进展期(2.8 vs 1.5 mos with placebo;

17、 HR: 0.596; P = .004) ORR: 2.2% 在总生存期中位数上无明显区别 法米替尼7.5 mos vs 安慰剂7.6 mos 接受完整周期治疗的患者有更长的总生存期中位数趋势 和其他小分子抗-VEGFR药物有类似的安全性 最常见 AEs 耐受性和可控性：中性粒细胞减少、血小板减少蛋白 尿、高血压、手足综合症 9. Xu R, et al. ASCO GI 2019. Abstract 513. DCR: 59.8% 研究: RT后手术切除直肠腺癌的时机 目标: 确定 局部晚期直肠癌患者术前RT结束和手术切除的 最佳的时间间隔 N = 6805 来自国家癌症数据库的患者 主要

18、终点 诊断后的生存,手术边缘阳性率,病理完全缓解率 次要终点 确定新辅助化疗和RT影响生存的关键预测因素。 10. Huntington C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 510. RT后手术切除直肠腺癌的时机: 总生存期 10. Huntington C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 510. RT和手术之间的间隔和手术之间的间隔 Mos From Diagnosis 生生 存存 机机 率率 (近近 期期 的的 接接 触触 或或 死死 亡亡) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 020406080100 30 天 30-

19、44 天 45-59 天 60-74 天 75+ 天 无区别 RT后手术切除直肠腺癌的时机: pCR 10. Huntington C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 510. pCR RT和手术间隔的功能和手术间隔的功能 RT和手术间隔和手术间隔患者患者, n (%)pCR, % 30 天517 (7.6)3.7 31-45 天2325 (34)5.7 46-60 天2505 (37)7.7 61-75 天926 (14)8.8 75+ 天532 (7)7.0 P = .0003 chi square RT后手术切除直肠腺癌的时机: 结论 总生存期在所有RT-手

20、术间隔 60 days 或 60 天 与增加的手术边缘阳性率相关 RT到手术切除后化疗 60天减少直肠癌患者总生存期 10. Huntington C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 510. 新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护 根据临床结果评估新辅助治疗的安全性和有效性 非手术治疗直肠保护率 vs 直肠切除 与 pCR 非手术治疗临床完全缓解率 vs 直肠切除 与 pCR 局部控制、生存、远处复发 前瞻性收集的数据(2019-2019)从I-III期直肠癌完成新辅助治 疗患者 (N = 442) : 得到临床完全缓解并且使用非手术治疗(n = 73), 或

21、接受标准全肠系膜切除和达到pCR (n = 72) 随访中位数: 3.5年 11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2019. Abstract 509. 新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 结果 Kaplan-Meier 估计 在4 年 直肠保存: 72% 局部肿瘤再生: 26% 挽救后的盆腔复发: 1.5% 11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2019. Abstract 509. 直直肠肠保存保存 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 无局部肿瘤再生比例无局部肿瘤再生比例 01234567 72% 维持 cCR 4年 距离末次新辅助

22、治疗时间距离末次新辅助治疗时间 pCR NOM 72 73 66 53 56 35 48 23 30 12 12 8 2 6 新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 生存 11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2019. Abstract 509. 疾病特疾病特异异性存活性存活总生存期总生存期 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 疾病特异性存活疾病特异性存活 01234567 距离末次新辅助治疗时间距离末次新辅助治疗时间 pCR NOM 72 73 66 61 56 47 48 31 30 17 12 11 2 7 pCR NOM P = .2374 1.0 0.

23、8 0.6 0.4 0.2 0 OS 01234567 距离末次新辅助治疗时间距离末次新辅助治疗时间 pCR NOM 72 73 66 61 56 47 48 31 30 17 12 11 2 7 pCR NOM P = .4713 新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 结论 新辅助治疗达 cCR病人 持续 cCR 4年: 72% 局部肿瘤复发: 26% 非手术治疗和挽救性手术局部控制率: 98% 直肠保留: 77% 非手术治疗疾病特异性生存和总生存期与pCR相似 NOM 有效而安全 高直肠保存率 大多数局部复发发生在12 - 13 月并且可以行挽救手术 需要很多的实验来证实这些发现 11

24、. Smith JJ, et al. ASCO GI 2019. Abstract 509. cCR, clinical complete response CALGB/SWOG 80405 研究: mCRC患者的维 生素D状态和生存 患者 (N = 1043) 来自CALGB 80405 3期试验，化疗+贝伐 单抗、西妥昔单抗或两者兼而有之6 以前未经治疗的 mCRC患者的血浆25(OH)D和总生存期之间的联 系的预期评估7 放免法检测血浆25(OH)D基线水平 饮食和生活方式的调查问卷用于基线 随访中位数: 3.5 年 25(OH)D 水平中位数 (所有患者): 17.2 ng/mL 6.

25、 Venook AP, et al. ASCO 2019. Abstract LBA3. 7. Ng K, et al. ASCO GI 2019. Abstract 507. mCRC患者的维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405): 总生存期 7. Ng K, et al. ASCO GI 2019. Abstract 507. OS by 25(OH)D Quintile *Adjusted for age, season. Quintile中位数中位数 OS, Mos Adjusted HR* Multivariate HR 124.5 (21.7-28.6) 1.01.

26、0 230.0 (25.8-32.2) 0.82 (0.66-1.02) 0.83 (0.66-1.03) 328.4 (24.2-31.0) 0.83 (0.67-1.03) 0.81 (0.65-1.02) 427.2 (25.0-31.5) 0.79 (0.63-0.99) 0.79 (0.63-1.00) 532.6 (27.7-36.9) 0.64 (0.51-0.83) 0.65 (0.51-0.83) P value.01.0003.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总总 生生 存存 机机 率率 0 1234567 年年 Quintiles 1 and 2 Qu

27、intiles 3 and 4 Quintiles 5 Log-rank P = .01 mCRC患者维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405): 亚组分析 7. Ng K, et al. ASCO GI 2019. Abstract 507.优势优势率率 00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 P 相互作用 .27 .10 .09 .85 .32 .90 .20 .78 .50 年龄 (yrs) 60 人种 白人 黑人 性别 男 女 体力评分 0 1 计划化疗 FOLFIRI FOLFOX Assigned treatment arm 贝伐单抗 西妥昔

28、单抗 两者 RAS变化现状 野生型 突变型 身体质量指数 25 25 体力活动 (MET-hours/wk) 3 3 7. Ng K, et al. ASCO GI 2019. Abstract 507. mCRC患者的维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405):结论 mCRC患者接受了化疗和生物制剂的患者的25(OH)D水平 的提高与显著提高的总生存期和无疾病进展期相关。 25(OH)D水平的提高也与所有亚组评估的改善结果相关。 包括RAS 突变状态 在排除3-6月内死亡的患者后结果仍不变 mCRC患者补充维生素D的前瞻性随机对照试验目前正在 进行。 TRIBE研究: 更新总生

29、存期 4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2019. Abstract 657. 随访中位数: 48.1 mos 方案方案n死亡死亡中位数中位数 OS,* Mos 5-Yr OS, % FOLFIRI + 贝伐单抗25620025.812.4 FOLFOXIRI +贝伐 单抗 25217429.824.9 *风险比: 0.80 (95% CI: 0.65-0.98; P = .030) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总总 生生 存存 机机 率率 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

30、 78 随访时间随访时间 (Mos) RAISE研究的结论 主要终点: FOLFIRI + 雷莫芦单抗与FOLFIRI+安慰剂比较 的总生存期的明显提高 提高无疾病进展期的(HR: 0.79) 两组间总有效率相似 使用雷莫芦单抗与安慰剂相比疾病控制率稍增高 (CR + PR + SD) (74.1% vs 68.8%; P = .0587) 雷莫芦单抗/FOLFIRI 在进展期结直肠癌联合使用有良好 的耐受性 1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2019. Abstract 512. 新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 结论 新辅助治疗达 cCR病人 持续 cCR 4年: 72% 局部肿瘤复发: 26% 非手术治疗和挽救性手术局部控制率: 98% 直肠保留: 77% 非手术治疗疾病特异性生存和总生存期与pCR相似 NOM 有效而安全 高直肠保存率 大多数局部复发发生在12 - 13 月并且可以行挽救手术 需要很多的实验来证实这些发现 11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2019. Abstract 509. cCR, clinical complete response CALGB/SWOG 80405 研究: mCRC患者的维 生素D状态和生存 患者 (N = 1043) 来自CALGB 80