糖尿病降糖药物的应用

1、降糖药物的选择降糖药物的选择 糖尿病能治愈吗？糖尿病能治愈吗？ 降糖药物的种类降糖药物的种类 目前糖尿病治疗的现状及原因目前糖尿病治疗的现状及原因 适合中国适合中国2型糖尿病患者的治疗策略型糖尿病患者的治疗策略 合理用药合理用药 力求达标力求达标 糖尿病能治愈吗？糖尿病能治愈吗？ 不能。不能。 糖尿病是一种慢性终身性疾病，糖尿病是一种慢性终身性疾病， 因此治疗也是终身的因此治疗也是终身的 降糖药物的种类降糖药物的种类 口服降糖药口服降糖药 胰岛素胰岛素 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂：磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮

2、类噻唑烷二酮类 口服降糖药物种类口服降糖药物种类 分类分类代表药物代表药物适应症适应症主要不良反应主要不良反应 降糖能力降糖能力 降低降低HbA1c（%） 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的 2型糖尿病患者型糖尿病患者 低血糖低血糖1.0%2.0% 双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍超重或肥胖的超重或肥胖的2型型 糖尿病患者糖尿病患者 消化道症状消化道症状1.0%2.0% 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮有胰岛素抵抗的有胰岛素抵抗的2 型糖尿病患者型糖尿病患者 体重增加和水肿体重增加和水肿1.0%1.5% -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 抑制剂抑制

3、剂 阿卡波糖阿卡波糖餐后血糖高患者餐后血糖高患者胃肠道反应胃肠道反应0.5%0.8% 口服降糖药物种类口服降糖药物种类 格列本脲格列本脲 瑞格列奈瑞格列奈 4:00 25 50 75 16:0020:00 24:004:00 早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐 胰岛素水平胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时间时间 生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式 基础胰岛素基础胰岛素 餐时胰岛素餐时胰岛素 动物动物胰岛素胰岛素 基因重组的基因重组的人人胰岛素胰岛素 基因重组的基因重组的人人胰岛素胰岛素类似物类似物 价格便宜价格便宜 纯度不高纯度不高 易发生过敏反应易发生过敏反应 纯度高纯度高 剂

4、型广泛剂型广泛 更符合生理需求更符合生理需求 降糖效果更佳降糖效果更佳 胰岛素分类胰岛素分类 动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物 餐时胰岛素餐时胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素 人胰岛素，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵 R， 类似物，如门冬胰岛素类似物，如门冬胰岛素 人胰岛素，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵 N 类似物，如地特胰岛素类似物，如地特胰岛素 人胰岛素，如诺和灵人胰岛素，如诺和灵30R，诺和灵诺和灵50R 类似物，如门冬胰岛素类似物，如门冬胰岛素30/70 胰岛素分类的小结胰岛素分类的小结 餐时胰岛素餐时胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素 预混胰岛素预混

5、胰岛素 糖尿病患者目前的治疗现状糖尿病患者目前的治疗现状 不容乐观 北美北美, HbA1c的均值是的均值是9.0% HbA1c 5.09.015.0 HbA1c 10.0% 25% 欧洲欧洲, HbA1c的均值是的均值是8.0% HbA1c 5.08.015.0 HbA1c 10.0% 12% HbA1c 亚洲亚洲, 9 国家国家, HbA1c的均值是的均值是8.8% 5.08.815.0 HbA1c 10.0% 25% 日本日本, HbA1c的均值是的均值是7.5% HbA1c 5.07.515.0 HbA1c 10.0% 6% Source:NNRE/NNI curves derived

6、from UK-curve (IMS); CoDiC (Japan), Europe Code 2, DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients HbA1c 血糖控制不达标是各国的普遍现象血糖控制不达标是各国的普遍现象 中国糖尿病患者中国糖尿病患者HbA1c 达标的比例达标的比例 仅有仅有25% 中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20041 华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5 个地区个地区 49 家市级中心医院家市级中心医院 参与分析的患者参与分

7、析的患者 2248 例例 中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20062 中国中国18个城市个城市60家医院登记治疗超过家医院登记治疗超过12 个月的糖尿病患者个月的糖尿病患者 参与分析的患者参与分析的患者 2779 例例 达标率达标率% 25.9% 29.5% 44.6% 0 10% 20% 30% 40% 50% 6.5%7.5% 达标率达标率% 25% 35% 0 10% 20% 30% 40% 50% 6.5%7.5% 40% 潘长玉等. 中华内分泌代谢杂志 2004; 20:420-424 DiabCare Study 2006, Data on file 平均平均HbA1

8、c：7.6%平均平均HbA1c：7.7% 目前血糖控制不达标的原因目前血糖控制不达标的原因 血糖降下来了，血糖降下来了， 糖尿病治愈啦！糖尿病治愈啦！ 血糖降下来了，血糖降下来了， 可以停药了！可以停药了！ 对糖尿病治疗存在错误认识对糖尿病治疗存在错误认识 患者缺乏糖尿病知识患者缺乏糖尿病知识 胰岛素治疗开始的太晚胰岛素治疗开始的太晚 传统疗法血糖达标太慢传统疗法血糖达标太慢 选择的胰岛素剂型不够符合生理，患者选择的胰岛素剂型不够符合生理，患者 依从性差依从性差 目前血糖控制不达标的原因目前血糖控制不达标的原因 对胰岛素应用的时机及方法存在认识误区，导致：对胰岛素应用的时机及方法存在认识误区，

9、导致： 中国中国2型糖尿病患者开始胰岛素治疗时型糖尿病患者开始胰岛素治疗时 HbA1c水平水平已经太高已经太高 IMPROVE研究研究 中国 入组患者数20,667 平均年龄 SD(年龄)54.1 12.8 性别, 男/女 (%)62.7/37.3 平均BMISD(kg/m2)24.7 3.2 平均糖尿病程SD(年)4.9 5.0 平均HbA1c SD(%)9.5 2.1 胰岛素治疗开始太晚的中国数据胰岛素治疗开始太晚的中国数据 7 8 6 9 10 口服药口服药 单药 饮食和运动口服药 联用 口服药 增加剂量 口服药和每日 多次胰岛素 口服药和基础 胰岛素 平均平均HbA1c 糖尿病病程 时

10、间 Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7 (10):62531. Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005; 59:134555. ADA目标 传统的阶梯治疗方式受到质疑传统的阶梯治疗方式受到质疑 并没有以血糖达标作并没有以血糖达标作 为治疗调整的目标为治疗调整的目标 HbA1c(%) 糖尿病的大型临床研究糖尿病的大型临床研究 告诉我们告诉我们 开始探索新的治疗模式开始

11、探索新的治疗模式 76%54%60%42% 视网膜病变视网膜病变 白蛋白尿白蛋白尿神经病变神经病变 心血管疾病心血管疾病 （EDIC) 与常规治疗组相比糖尿病并发症与常规治疗组相比糖尿病并发症 进展风险降低程度进展风险降低程度 DCCT/EDIC研究研究 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86 Nathan DM, et al. N Engl J Med 2005; 353(25):2643-53 控制血糖达标可以明显降低控制血糖达标可以明显降低 1型糖尿

12、病患者的并发症型糖尿病患者的并发症 69%70% 视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变 与常规治疗组相比糖尿病并发症与常规治疗组相比糖尿病并发症 进展风险降低程度进展风险降低程度 Kumamoto研究研究 控制血糖达标可以明显降低控制血糖达标可以明显降低 2型糖尿病患者的并发症型糖尿病患者的并发症 Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103-117 糖尿病的大量临床研究证实糖尿病的大量临床研究证实 尽早使血糖达标尽早使血糖达标 延缓病情进展延缓病情进展 减少并发症减少并发症 合理使用降糖药物合理使用降糖药物 合理用药合理用药

13、力求达标力求达标 代谢活性代谢活性血糖血糖 105051015202530 105051015202530 餐后血糖餐后血糖 空腹血糖空腹血糖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素水平胰岛素水平 细细胞功能胞功能 糖尿病病程糖尿病病程 Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19 微血管并发症微血管并发症 大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病是一种进展性疾病型糖尿病是一种进展性疾病 6.2% 正常水平上限 Median HbA1c (%) 传统治疗组 格列本脲组 二甲双胍组 胰岛素组 UKPDS研究研究 6.0 7.

14、0 8.0 9.0 时间（年） 2468100 7.5 8.5 6.5 推荐的治疗目标 7.0% 8.0 6.0 7.5 7.0 6.5 时间（年） 023451 ADOPT研究研究 二甲双胍 格列本脲 罗格列酮 血糖控制随着时间会逐渐恶化血糖控制随着时间会逐渐恶化 UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743 随着病程的延长，随着病程的延长， 需要使用胰岛素的患者逐渐增加需要使用胰岛素的患者逐渐增加 从从 UKPDS开始的年数开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者接受氯磺丙脲治疗的患者)

15、 需要加用胰岛素的患者需要加用胰岛素的患者 (%) 0 10 20 30 40 50 60 123456 UKPDS提示：在确诊提示：在确诊6年后，大约年后，大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要以上口服磺脲类药物治疗的患者需要 联合胰岛素才能够使空腹血糖控制到联合胰岛素才能够使空腹血糖控制到6.0 mmol/L Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336. Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13. 饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重 + +二甲双胍二甲双胍 增加其他类口服药增加其

16、他类口服药 加用胰岛素加用胰岛素 3 3个月血糖个月血糖 未达标未达标 饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重 + +任何一种或两种任何一种或两种口服药口服药 3 3个月血糖个月血糖 未达标未达标 3 3个月血糖个月血糖 未达标未达标 中国2型糖尿病防治指南（2007年版） 2007年中国年中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 诊治流程诊治流程 7 6 9 8 10 平均HbA1c HbA1c( %) 糖尿病病程 口服药口服药 单药 饮食和运动口服药 联用 口服药 剂量增加 口服药和预混或 每日多次 胰岛素注射 口服药和基础胰 岛素 当前的治疗模式当前的治疗模式 以以血糖达标血糖达标为驱动

17、力的阶梯治疗方案为驱动力的阶梯治疗方案 时间 Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625631; Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:13451355. 众人皆知的传统治疗模式众人皆知的传统治疗模式 当前的治疗模式当前的治疗模式 中国中国2型糖尿病患者的特点及对策型糖尿病患者的特点及对策 细胞功能衰竭比西方人严重细胞功能衰竭比西方人严重 餐时胰岛素

18、分泌缺乏更突出，血糖餐时胰岛素分泌缺乏更突出，血糖 异常分布以餐后血糖升高为主异常分布以餐后血糖升高为主 开始胰岛素治疗时，开始胰岛素治疗时，HbA1c水平水平 已经明显升高已经明显升高 更需要外源胰岛素补充和替代更需要外源胰岛素补充和替代 在控制空腹血糖的同时，在控制空腹血糖的同时， 要更好地控制餐后血糖要更好地控制餐后血糖 要更早起始胰岛素治疗要更早起始胰岛素治疗 理想的治理想的治 疗方案疗方案 最佳疗效最佳疗效最安全最安全最经济最经济 = + 生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式 预混人胰岛素可以模拟基础和餐时预混人胰岛素可以模拟基础和餐时 胰岛素分泌，但它具有短效人及中胰岛素分泌，但它

19、具有短效人及中 效人胰岛素的不足效人胰岛素的不足 预混人胰岛素预混人胰岛素 30R30R 短效人胰岛素起效慢，峰值延迟：短效人胰岛素起效慢，峰值延迟： 需提前需提前3030分钟注射、餐后血糖控制分钟注射、餐后血糖控制 欠佳、下一餐前低血糖欠佳、下一餐前低血糖 短效人胰岛素短效人胰岛素 NPHNPH 中效人胰岛素（中效人胰岛素（NPHNPH）体内变异性）体内变异性 大，有峰值：容易出现低血糖大，有峰值：容易出现低血糖 目前人胰岛素制剂与生理性胰岛素曲线比较目前人胰岛素制剂与生理性胰岛素曲线比较 生理胰岛素生理胰岛素作用作用模式模式: : 餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值 基础胰岛素基础胰

20、岛素 为了尽早达标，选择最佳的胰岛素为了尽早达标，选择最佳的胰岛素 胰岛素类似物由于更好模拟胰岛素类似物由于更好模拟 生理性胰岛素分泌模式，生理性胰岛素分泌模式， 是目前最好的胰岛素是目前最好的胰岛素 诺和诺德胰岛素类似物诺和诺德胰岛素类似物 更加模拟生理性胰岛素分泌模式更加模拟生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素门冬胰岛素 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 地特胰岛素地特胰岛素 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 门冬胰岛素门冬胰岛素30/7030/70 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 速效胰岛素类似物门冬胰岛素速效胰岛素类似物门冬胰岛素 更好更好地地控制餐后血糖控制餐后血糖 Polonsky

21、et al. J Clin Invest 1988;81(2):442-8 Lindholm A et al. Clin Pharmacokinet 2001;49(9) :641-649 0 10 20 30 40 50 60 70 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 胰岛素胰岛素 (mU/l) 正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素皮下注射门冬胰岛素 +NPH 进餐进餐 晚餐晚餐 NPH 早餐早餐午餐午餐 时间 门冬胰岛素紧邻餐时或餐后门冬胰岛素紧邻餐时或餐后 立即注射，灵活方便立即注射，灵活方便 门冬胰岛素门冬

22、胰岛素 人胰岛素人胰岛素 餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量 门冬胰岛素门冬胰岛素安全控制餐后血糖达标安全控制餐后血糖达标 低血糖风险更低低血糖风险更低 李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476 餐后血糖增幅(mmol/L) 低血糖事件发生率 （次数/患者/年） 门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素 门冬胰岛素门冬胰岛素 Year Danne 7 (Suppl 4): 23 year 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 200420032002200120

23、001999199819971996 4088 153 214 415 607 840 1163 1432 德国德国 儿童糖尿病患者中胰岛素泵的应用在逐渐增加儿童糖尿病患者中胰岛素泵的应用在逐渐增加 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 1997199819992000 美国美国 门冬胰岛素：门冬胰岛素： FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物批准的第一个泵用胰岛素类似物 门冬胰岛素安心降糖，关爱母婴门冬胰岛素安心降糖，关爱母婴 2008年年4月，获得中国月，获得中国SFDA批准的批准的 2岁以上儿童适应症岁以上儿童适应症 2型糖尿病型糖尿病 的研究的

24、研究 自我监测 FBG/FPG平均值 (mmol/l) 减少空腹血糖波动减少空腹血糖波动 地特胰岛素地特胰岛素 NPH * 0 1 2 3 4 5 Vague Pieber Home Robertson Klendorf Russell-Jones Hermansen Ralov Haak *P0.05 Hermansen 7.607.667.778.027.558.307.887.497.636.58 7.647.737.947.937.558.418.117.517.486.46 HbA1c 基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素 * 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.

25、0 1.2 低血糖经历的相对风险度 地特胰岛素地特胰岛素 vs. NPH # # Standl Vague De Leeuw Pieber Pieber Home Home Robertson Klendorf Russell- Jones Hermansen *p 0.05, *p 0.001 IDet vs. NPH 减少夜间低血糖事件减少夜间低血糖事件 基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素 达到相似血糖控制时，与甘精胰岛素和达到相似血糖控制时，与甘精胰岛素和NPH相比相比 地特胰岛素地特胰岛素显著减少体重增加显著减少体重增加 NPH胰岛素胰岛素 地特胰岛地特胰岛 素素 甘

26、精胰岛甘精胰岛 素素 下降下降 HbA1c 体重增加体重增加 (kg) Philis-Tsimikas 2006 Rosenstock 2008 Riddle 2003 * * *p0.005, *p0.001 vs. NPH 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素 合理解决胰岛素治疗的障碍合理解决胰岛素治疗的障碍 预混胰岛素类似物门冬胰岛素预混胰岛素类似物门冬胰岛素30/70 更类似于正常人胰岛素的生理波动规律更类似于正常人胰岛素的生理波动规律 峰值更高峰值更高 更好控制更好控制

27、餐后血糖餐后血糖 速效部分回落更快速效部分回落更快 与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少 低血糖低血糖发生率更低发生率更低 起效更快起效更快 紧邻餐时注射紧邻餐时注射 McSorley PT et al. Clin Ther. 2002;24(4):530-9 门冬胰岛素门冬胰岛素30/70 人胰岛素人胰岛素30R 门冬胰岛素门冬胰岛素30/70起始治疗起始治疗 显著降低显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖同时极少发生重度低血糖 严重低血糖严重低血糖(事事 件件/患者患者/年年) D D HbA1c(%) 2.80 2.50 1.20 0 0 0.01 -4 -3 -2 -1 0 1 0.

28、5 INITIATEYang PREFERPRESENT 中国中国 2.04 0.13 2.82 0.003 IMPROVE 中国中国 研究研究主要结论主要结论 1-2-3 study Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006,8,58-66 门冬胰岛素30/70 1/日，41%患者HbA1c7% 门冬胰岛素30/70 2/日，70%患者HbA1c7% 门冬胰岛素30/70 3/日，77%患者HbA1c7% 选用预混胰岛素类似物还是基础胰岛素进行初 始治疗 EASD 2008 对于年龄大于年龄大于35岁岁、睡前血糖超过9.9 mmol/L 的患者，门冬胰岛素30/70更有优势 对于餐后血糖的控制，老年患者