肺癌靶向药特罗凯、凯美纳、易瑞沙三药比较

1、3种种EGFR-TKI药物的比较药物的比较 湖南中医药大学第一附属医院湖南中医药大学第一附属医院 肖望重肖望重 主要内容主要内容 1：肺癌靶向治疗背景与：肺癌靶向治疗背景与EGFR-TKI定义定义 2：3种种EGFR-TKI药物结构比较药物结构比较 3：3种种EGFR-TKI药物临床研究比较药物临床研究比较 4： 小小 结结 2004年 发现EGFR敏 感突变 1978 发现EGFR 2009年 BRAF突变 2005年 T790M 突变 EMT 2006年 Her-2突变 2007年 ALK融合基因 2008年 CTCS中检测到 T790M突变 FDA/cFDA 批准的治疗 研发中的药 物

2、2003年 吉非替尼上市 (一线) 2004年 厄洛替尼上市 （二线） 20013年 厄洛替尼一线 阿法替尼 2011年 埃克替尼上市 克唑替尼上市 2014年 AZD9291 CO 1686 2014年 埃克替尼一线 Ceritinib 2015 2015年 AZD9291 2013年 发现ROS1、 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程 2011年 阿法替尼+ 西妥 西单抗（I期） 关键发现关键发现 治疗发展治疗发展 肺腺癌驱动基因的发现背景 2007 肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！ 2015 中国肺腺癌驱动基因特点 An and Wu. PLoS ONE 2012

3、Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014 Han Baohui, et al. 2015 ELCC 96O 对于明确的对于明确的EGFREGFR基因突变阳性患者，基因突变阳性患者，TKITKI是唯一首选的标准治疗是唯一首选的标准治疗 一线化疗期间检测出EGFR 突变阳性应终止或完成化疗 后换EGFR-TKI ; 或在现有 化疗的基础上加EGFR-TKI 定定 义义 EGFR-TKI：表皮细胞生长因子受体 （epidermal growth factor receptor， EGFR） 酪氨酸激酶( tyrosine kinase inhibitor， TKI) 作用机

4、制：作用机制：EGFR-TKI直接作用于肿瘤细胞内区激 酶催化结构域ATP结合位点上，干扰ATP结合，阻 断细胞信号通路的传导 阻断新生血管的形成 ，诱 导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的 。 EGFR-TKI分类 吉非替尼吉非替尼 厄洛替尼厄洛替尼 埃克替尼埃克替尼 阿法替尼阿法替尼 来那替尼来那替尼 Dacomitinib 艾维替尼艾维替尼 AZD9291 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 分子结构比较 结构式结构式 通用名称通用名称 吉非替尼 （Gefitinat） 厄洛替尼 （Erlotinib） 埃克替尼 （Icotinib） 商品名商品名 易瑞沙特罗凯凯美纳 生产厂家

5、生产厂家 阿斯利康罗氏浙江贝达 分子式分子式 C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl 分子量分子量 446.9429.9427.88 上市时间上市时间 2003年2004年2011年 EGFR-TKIEGFR-TKI吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼 埃克替尼埃克替尼 给药方法给药方法 250mg qd250mg qd 150mg qd 150mg qd 125mg tid125mg tid 达峰时间达峰时间 ( (小时小时) ) 3-73-74 40.5-40.5-4 半衰期半衰期 ( (小时小时) ) 41-4841-4836.236.26 6 峰峰/

6、/谷浓度谷浓度 (ng/ml) (ng/ml) 378/378/3303301737/1737/116811682050/2050/995995 达稳态时间达稳态时间 ( (天天) ) 7-107-107-87-87-117-11 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率(%) (%) 9090939398.598.5 蓄积效应蓄积效应 有有无无无无 主要代谢途径主要代谢途径 CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4 CYP2C19/CYP3A4CYP2C19/CYP3A4 药代动力学比较 IC50值比较 不同水平不同水平 吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼 分子水平分子水平 (IC

7、50) (IC50) 27nM27nM2.5nM2.5nM 5nM5nM 细胞水平细胞水平 (IC50) (IC50) 80-90nM80-90nM20nM20nM50nM50nM 细胞生长细胞生长 (IC50) (IC50) 8.8M8.8M1M1M1M1M 动物水平动物水平 (60mg/kg) (60mg/kg) 38%38%56%56%52%52% IC50是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。它能指示某一 药物或者物质（抑制剂）在抑制某些生物（比如酶、细 胞受体等）的半量。 EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC的临床研究对比 Shepherd FA, et a

8、l. N Engl J Med 2005;353:123 Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18. Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42. Sun Y, et al. 2013 Lancet Oncology 研究N EGFR TKI 类型 ORR (%) PFS (月) HR PFS IPASS261 吉非替尼 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48 First-SIGNAL4284.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61 WJTOG 340517262

9、.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49 NEJGSG00222473.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30 OPTIMAL154 厄洛替尼 83 vs 3613.1 vs 4.60.16 EURTAC17358 vs 15 9.7 vs 5.20.37 LUX-LUNG 3308 阿法替尼 61 vs 2211.1 vs 6.90.58 LUX-LUNG 636466.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28 CONVINCE280埃克替尼期待期待期待 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et a

10、l Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013 EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC的临床研究对比 厄洛替尼 150 mg/d qd R1:1 lB / 期 NSCLC lDNA直接测序 法证明有EGFR Exon19或21突 变的 18岁的成 年患者 N=256 PD PD l 主要研究终点: PFS l 次要研究终点：OS，ORR和安全性 l 探索性终点：exon

11、19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的 疗效差异 CTONG 0901 （Erlotinib vs. Gefitinib） 吉非替尼 250mg /d qd 厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比 分组 人数 事件数 中位(月) 时间（月） 无疾病进展生存（%） 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼 厄洛替尼 无疾病进展生存（%） 时间（月） 分组 人数 事件数 中位(月) 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼 厄洛替尼 总生存（%） 时间（月） 时间（月） 总生存（%） E19 与与E21相比未显示相比未显示 更长更长PFS. E19 与与E21相比显示更长相比显示更长OS. Yan

12、g JJ, et al. 2015 WCLC A C B D 厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和和OS 厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比 ICOGEN研究 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. . 主要终点： 无进展生存期(PFS) 次要终点： 总生存期(OS) 客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病进展时间(TTP) 生活质量(QoL) 安全性与耐受性 探索性终点： EGFR基因突变 主要入组条件 (N=399) l年龄：18 75 岁 lIIIB或 IV期 NSCLC l预期生存1

13、2 周 l已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂) lPS评分2 l1g个符合RECIST标 准的靶病灶 l各器官功能状况良好 吉非替尼 250 mg qd (n=199) 埃克替尼 125 mg Tid (n=200) 1:1 随机 评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移NSCLC 患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究 埃克替尼与吉非替尼临床研究对比 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%) DCR (%) OS (m) TTP (m)* 一

14、年OS (%) AE (%) FAS (N) 突变 (N) 野生 (N) FAS突变野生 总 AE* 腹泻* 凯美纳 4.6 (200) 7.8 (29) 2.4 (39) 27.6595.175.413.35.158.860.518.5 吉非替 尼 3.4 (199) 5.3 (39) 2.2 (27) 27.2543.174.913.93.658.270.427.6 突变和野生：指EGFR突变型和野生型 *有统计学显著意义 埃克替尼与吉非替尼临床研究对比 研究 INTEREST 亚裔亚组 V-1532 亚裔 ISEL 亚裔亚组 BR21 亚裔亚组 ICOGEN 亚裔 药物吉非替尼吉非替尼吉

15、非替尼厄洛替尼埃克替尼 ORR (%)-22.51218.922.2 中位PFS/TTF (周)-817.6*-18.4 中位OS (月)10.411.59.513.613.3 Kim ES,et al. Lancet 2008;372:1809-1818. Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252. Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855. Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166. Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO. 三种EGFR-TKI的疗效间接比较 发生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN 药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼 腹泻27.6275520.5 恶心5.017403.0 皮疹49.2377647 因毒性退出研究4.5552.5 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:20