肺癌的治疗策略

1、肺癌的治疗策略 所有癌症类型: 美国癌症死亡总人数在70多年来 首次出现下降! 尽管美国的总人口 和老年人百分率都有所增加 为什么为什么? 吸烟减少吸烟减少 筛查措施改进筛查措施改进 疗效提高疗效提高 辅助治疗使更多病人治愈辅助治疗使更多病人治愈 晚期病人的生存改善晚期病人的生存改善 国立癌症研究所国立癌症研究所. SEER癌症统计综述癌症统计综述 1973-1999. IV期 45.1% 生存率2% 未分期 13.7% 非小细胞肺癌的情况如何? 5年生存率是15%？可能有所提高. 中国肺癌流行病学回顾 26.9% 38.4% 30.5% 2000-2005年肺癌患者数 Yang et al,

2、 2005 患者数 Meta(荟萃)分析 III期临床试验 随机III 期临床试验 II 期临床试验 个例报道 体内/体外试验 I期临床试验 循证医学在临床诊疗过程中的价值 循证医学的最高级循证医学的最高级 别别 循证医学在中国肺癌治疗中的 发展与体现 2002年 首次翻译 美国NCCN 非小细胞肺癌 临床指引 2003年 第一版 中国肺癌 诊断治疗临床 指引 2005年 第二版 中国肺癌 临床指引 传统化疗药物占据绝对主导地位新型靶向药物崭露头角 中国抗癌协会肺癌专业委员会主持了以上”中国肺癌临床指引”工作 循证医学决定中外肺癌治疗指 南的差异 NCCN 形式：决策树路线比较 复杂 内容：分

3、期的综合诊断、 治疗策略，相当于针对 各种临床情况的高级决 策分析 强调新技术、新疗法的 应用 中国肺癌临床指引 形式：简洁明了的文字， 内容更直接，更易于理 解和接受 内容：包含了肺癌临床 诊疗的基本知识，也与 国际接轨，又符合中国 国情 保证先进性与灵活性的 统一 多转移灶的IV期肺 癌的治疗 功能状态评分为功能状态评分为PS=0-2PS=0-2的的IVIV期期NSCLCNSCLC，应尽早开始全身化疗应尽早开始全身化疗 第三代化疗方案对第三代化疗方案对IVIV期期NSCLCNSCLC的疗效和毒副反应稍优于第二代方案的疗效和毒副反应稍优于第二代方案 每化疗每化疗2 2个周期应评价肿瘤反应，个

4、周期应评价肿瘤反应，如如肿瘤缓解或缓解，可继续化疗，总肿瘤缓解或缓解，可继续化疗，总 疗程以疗程以4-64-6周期为宜周期为宜 化疗期间疗效评价如为进展，但化疗期间疗效评价如为进展，但 PSPS仍为仍为0-20-2者，可考虑多西紫杉者，可考虑多西紫杉 醇或培美曲塞单药二线治疗醇或培美曲塞单药二线治疗 - - 证据：证据：Hanna,JCO,2005Hanna,JCO,2005 功能状态评分为功能状态评分为PS2PS2的的IVIV期期NSCLCNSCLC，可酌情采用最佳支持治疗可酌情采用最佳支持治疗 化疗或放疗失败的化疗或放疗失败的NSCLCNSCLC，可考虑可考虑 gefitinib(IRES

5、SAgefitinib(IRESSA) )二线或三线治疗二线或三线治疗 Alimta首次进入首次进入 中国肺癌临床指引中国肺癌临床指引 中国晚期 NSCLC 的标准治疗 一线治疗一线治疗 含铂双药方案含铂双药方案 铂类双药联合化疗铂类双药联合化疗 + (Avastin:非鳞非鳞 状细胞癌状细胞癌) 单纯铂类双药联合化疗单纯铂类双药联合化疗 (鳞状细胞鳞状细胞 癌癌) 二线治疗二线治疗 力比泰或多烯紫杉醇力比泰或多烯紫杉醇 三线治疗三线治疗 BSC或或Iressa 肺癌外科诊治进展肺癌外科诊治进展 一、肺癌外科治疗技术进展一、肺癌外科治疗技术进展 （一）体外循环技术用于晚期（一）体外循环技术用于

6、晚期 肺癌手术肺癌手术 将体外循环技术用于晚期已浸将体外循环技术用于晚期已浸 润到肺门、纵隔、心脏和大血管的润到肺门、纵隔、心脏和大血管的 肺癌，从而使常规方法不能切除的肺癌，从而使常规方法不能切除的 肺癌获得根治性切除，是肺外科领肺癌获得根治性切除，是肺外科领 域将心血管外科技术移植到肺癌外域将心血管外科技术移植到肺癌外 科的最好典范。科的最好典范。 体外循环用于肺癌手术的优点是：体外循环用于肺癌手术的优点是： v体外循环下施术，心脏和肺均无血流，体外循环下施术，心脏和肺均无血流， 对侵犯心脏、大血管的晚期肺癌，可在对侵犯心脏、大血管的晚期肺癌，可在 无血条件下切除。该法除能使常规方法无血条

7、件下切除。该法除能使常规方法 不能切除的肺癌获得根治性切除外，还不能切除的肺癌获得根治性切除外，还 可避免常规方法容易导致意外性大出血；可避免常规方法容易导致意外性大出血； v术中无需换气，可将气管、支气管任意术中无需换气，可将气管、支气管任意 开放，施行较复杂的气管、隆凸和支气开放，施行较复杂的气管、隆凸和支气 管重建手术；管重建手术； v可避免手术钳阻断下的操作，可避免手术钳阻断下的操作，减少剥离减少剥离 压迫肿瘤或应用手术器械而导致的肿瘤压迫肿瘤或应用手术器械而导致的肿瘤 细胞血性播散的机会。细胞血性播散的机会。 （二）肺癌的扩大切除（二）肺癌的扩大切除 1扩大胸壁切除扩大胸壁切除 周围

8、型肺癌的周围型肺癌的8%10%在就诊时，肿瘤已侵在就诊时，肿瘤已侵 犯胸壁。过去，对此类患者多采用局部放疗和犯胸壁。过去，对此类患者多采用局部放疗和 全身化疗。近年来，有关肺癌侵犯胸壁行扩大全身化疗。近年来，有关肺癌侵犯胸壁行扩大 胸壁整块切除的报道日渐增多。胸壁整块切除的报道日渐增多。对侵犯胸壁的对侵犯胸壁的 肺癌应尽量作整块切除肺癌应尽量作整块切除，胸壁切除范围应超过，胸壁切除范围应超过 受累肋骨上下各一根正常肋骨，前后缘做肋骨受累肋骨上下各一根正常肋骨，前后缘做肋骨 全长或超过病变边缘全长或超过病变边缘5cm以上的整块切除包以上的整块切除包 括肋骨、胸膜、肋间肌和（或）浅层胸壁肌。括肋骨

9、、胸膜、肋间肌和（或）浅层胸壁肌。 胸壁受侵犯的肺癌，术前、后均胸壁受侵犯的肺癌，术前、后均 应行局部放疗。术前放疗主要用于应行局部放疗。术前放疗主要用于 胸壁受侵范围较广者，放疗总量胸壁受侵范围较广者，放疗总量 30Gy，分分10天完成，天完成，放疗结束后放疗结束后2 或或3周施行肺切除加胸壁切除。术后周施行肺切除加胸壁切除。术后 还应适当补充放疗还应适当补充放疗。 3扩大上腔静脉切除扩大上腔静脉切除 肺癌合并上腔静脉综合征（肺癌合并上腔静脉综合征（SVCS）是肺癌是肺癌 最严重的并发症之一。患者一旦出现最严重的并发症之一。患者一旦出现SVCS， 绝大多数在绝大多数在3个月内死亡个月内死亡。

10、外科旁路术和经皮。外科旁路术和经皮 穿刺穿刺放置血管内支架放置血管内支架，虽能暂时缓解上腔静脉，虽能暂时缓解上腔静脉 梗阻，但患者将在短期内死于癌转移或梗阻，但患者将在短期内死于癌转移或SVCS 的复发。近年来，的复发。近年来，国内外部分学者对这类患者国内外部分学者对这类患者 施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管置换施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管置换 术术，获得较好的临床效果，部分患者获得长期，获得较好的临床效果，部分患者获得长期 无癌生存。无癌生存。 肺癌伴肺癌伴SVCS的患者，病情严重，全身情的患者，病情严重，全身情 况较差，手术适应证的选择应慎重。目前况较差，手术适应证的选择应慎重

11、。目前 学者较为推崇的标准是：学者较为推崇的标准是： 内脏功能能耐受本手术；内脏功能能耐受本手术； 经临床、经临床、CT或或MRI及全身骨扫描等检查，及全身骨扫描等检查， 确定肺癌局限在一侧胸腔，而无对侧纵确定肺癌局限在一侧胸腔，而无对侧纵 隔淋巴结和远处转移隔淋巴结和远处转移； 非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）者；者； 无名静脉和上腔静脉内无血栓形成者。无名静脉和上腔静脉内无血栓形成者。 肺癌伴肺癌伴SVCS的患者，行外科手的患者，行外科手 术应给予抗凝治疗，在拔除胸腔引术应给予抗凝治疗，在拔除胸腔引 流管前肌注双嘧达莫，每次流管

12、前肌注双嘧达莫，每次10mg， 每天每天3次；拔除胸腔引流管后用华法次；拔除胸腔引流管后用华法 林抗凝治疗，将凝血酶原时间延长林抗凝治疗，将凝血酶原时间延长 1.21.5倍。一般需终身抗凝治疗。倍。一般需终身抗凝治疗。 此外，此外，均应行术后补充放疗和化疗均应行术后补充放疗和化疗。 4扩大左心房切除术扩大左心房切除术 肺癌侵及心包或沿肺静脉干累及肺癌侵及心包或沿肺静脉干累及 肺静脉基底部与左心房汇合处，均肺静脉基底部与左心房汇合处，均 可侵及左心房。过去对这类病变均可侵及左心房。过去对这类病变均 放弃手术，目前则主张采用扩大左放弃手术，目前则主张采用扩大左 心房切除术，甚至在体外循环下施心房切

13、除术，甚至在体外循环下施 术。术。 肺癌侵犯左心房，行肺切除扩大左心房切肺癌侵犯左心房，行肺切除扩大左心房切 除术，适应证选择应遵循下列原则：除术，适应证选择应遵循下列原则： 内脏功能耐受本手术者；内脏功能耐受本手术者； 经临床检查、经临床检查、CT或或MRI、全身放射性核全身放射性核 素骨扫描等检查，确定肺癌局限在一侧素骨扫描等检查，确定肺癌局限在一侧 胸腔，面野外对侧胸腔和远处转移者；胸腔，面野外对侧胸腔和远处转移者； NSCLC者；者； 无癌性心包积液者无癌性心包积液者； 估计左心房切除范围小于估计左心房切除范围小于1/31/3者。者。 肺切除扩大部分左心房切除术肺切除扩大部分左心房切除

14、术 患者，术后均应给予补充放疗和术患者，术后均应给予补充放疗和术 后化疗。只要病例选择恰当，术后后化疗。只要病例选择恰当，术后 许多患者可以获得长期无癌生存。许多患者可以获得长期无癌生存。 （三）改进肺癌外科手术方法（三）改进肺癌外科手术方法 1肺上沟瘤手术方法的改进肺上沟瘤手术方法的改进 以往的经验指出，诊断后的肺上以往的经验指出，诊断后的肺上 沟瘤无论是外科治疗，还是放疗，沟瘤无论是外科治疗，还是放疗， 其平均生存时间都只有其平均生存时间都只有1014月。月。 近年来，对肺上沟瘤的治疗方法有近年来，对肺上沟瘤的治疗方法有 明显改进，并已获得良好的临床效明显改进，并已获得良好的临床效 果。果

15、。 其基本方法是：其基本方法是： 术前放疗术前放疗30Gy，在在10天内完成。天内完成。 放疗结束后放疗结束后23周施行扩大性切除周施行扩大性切除 术，切除范围包括第术，切除范围包括第1肋全长，第肋全长，第2 和第和第3肋的后部，上三个胸椎椎体的肋的后部，上三个胸椎椎体的 部分，以及相应的横突，肋间神经部分，以及相应的横突，肋间神经 根和第根和第8颈神经根、臂丛的下干，部颈神经根、臂丛的下干，部 分星状神经节和交感链，受累的肺分星状神经节和交感链，受累的肺 叶，以及肺门、纵隔淋巴结。叶，以及肺门、纵隔淋巴结。 2肺癌手术之淋巴结廓清肺癌手术之淋巴结廓清 众所周知，肺癌常伴有淋巴道转众所周知，肺

16、癌常伴有淋巴道转 移，且与肺癌患者的预后有密切关移，且与肺癌患者的预后有密切关 系。但是，对于肺癌手术淋巴结廓系。但是，对于肺癌手术淋巴结廓 清的方式和范围，意见尚不一致。清的方式和范围，意见尚不一致。 有的学者主张行彻底的淋巴结廓清，有的学者主张行彻底的淋巴结廓清， 另一些则主张选择性廓清。另一些则主张选择性廓清。 近年来国内外的研究表明，肺癌近年来国内外的研究表明，肺癌 术后术后5年生存率与胸内淋巴结清扫是年生存率与胸内淋巴结清扫是 否彻底有密切关系。相同病期和组否彻底有密切关系。相同病期和组 织学类型的肺癌，行淋巴结廓清者织学类型的肺癌，行淋巴结廓清者 的的5年生存率明显高于未做淋巴结廓

17、年生存率明显高于未做淋巴结廓 清者。清者。 此外，此外，胸内淋巴结可以呈跳跃式转胸内淋巴结可以呈跳跃式转 移移，胸内淋巴结大小与是否存在癌转移，胸内淋巴结大小与是否存在癌转移 亦不成正比。部分在纵隔胸膜外亦不成正比。部分在纵隔胸膜外“看不看不 见见”、“摸不着摸不着”的淋巴结，经剖开纵的淋巴结，经剖开纵 隔胸膜仔细寻找发现的淋巴结，经病理隔胸膜仔细寻找发现的淋巴结，经病理 证实却有高达证实却有高达30%左右的癌转移率。左右的癌转移率。这这 些潜伏在纵隔内些潜伏在纵隔内“看不见看不见”、“摸不着摸不着” 的淋巴结，如不彻底清扫，将成为术后的淋巴结，如不彻底清扫，将成为术后 复发转移的祸根复发转移

18、的祸根。因此，目前多主张肺。因此，目前多主张肺 癌手术时行彻底的胸内淋巴结廓清。癌手术时行彻底的胸内淋巴结廓清。 综上所述，肺癌手术之淋巴结廓清对综上所述，肺癌手术之淋巴结廓清对 肺癌患者有两个好处：肺癌患者有两个好处： v能明显提高能明显提高5年生存率；年生存率； v能更准确地判断肺癌的病期，以便能更准确地判断肺癌的病期，以便 制定术后治疗方案。制定术后治疗方案。 决定肺癌预后的因素 1肺癌的分子分期肺癌的分子分期 （molecular staging） 肺癌分子生物学分期的目的是在肺癌分子生物学分期的目的是在 原有原有TNM分期的基础上，把分子生分期的基础上，把分子生 物学的理论和技术应用

19、到肺癌分期物学的理论和技术应用到肺癌分期 中，为肺癌的外科治疗和预后提供中，为肺癌的外科治疗和预后提供 分子依据。分子依据。 2肺癌的分子预后肺癌的分子预后 （molecular prognosis） 准确判断肺癌病人的预后对设计病人的治准确判断肺癌病人的预后对设计病人的治 疗方案极为重要。目前，估计肺癌病人外科治疗方案极为重要。目前，估计肺癌病人外科治 疗预后主要依据组织病理学和病理分期（疗预后主要依据组织病理学和病理分期（P- TNM）。）。然而，然而，大量的临床研究证明一些无临大量的临床研究证明一些无临 床症状的床症状的期期NSCLC（尤其是腺癌和大细胞尤其是腺癌和大细胞 癌），约癌），

20、约20%的患者根治性外科手术后最终死的患者根治性外科手术后最终死 于远处转移于远处转移，而部分侵犯心脏大血管的，而部分侵犯心脏大血管的b期期 肺癌（尤其是鳞癌），如能施行扩大的根治切肺癌（尤其是鳞癌），如能施行扩大的根治切 除术，许多患者却能获得长期无癌生存。除术，许多患者却能获得长期无癌生存。 3肺癌的分子定界肺癌的分子定界 （molecular assessment） 肺癌切除是否足够，支气管残端肺癌切除是否足够，支气管残端 是否有癌细胞残留，这就是肺癌外是否有癌细胞残留，这就是肺癌外 科手术的定界问题。传统的定界方科手术的定界问题。传统的定界方 法是术中快速冰冻切片检查确定是法是术中快速

21、冰冻切片检查确定是 否有癌残留，但临床上却有不少冰否有癌残留，但临床上却有不少冰 冻或术后病理报道无癌残留而出现冻或术后病理报道无癌残留而出现 局部复发者。局部复发者。 近年来，国外学者亦报道肺癌支近年来，国外学者亦报道肺癌支 气管残端病理检查无癌残留的患者，气管残端病理检查无癌残留的患者， 如有如有p53基因和基因和Ki-ras基因突变，则基因突变，则 这类患者中的部分患者术后出现局这类患者中的部分患者术后出现局 部复发。因此，应用分子生物学技部复发。因此，应用分子生物学技 术，可以发现隐惹性癌灶，准确判术，可以发现隐惹性癌灶，准确判 断肺癌浸润的边界，称之为断肺癌浸润的边界，称之为“肺癌肺

22、癌 分子定界分子定界”。 肺癌手术治疗的几个共识问题 非小细胞肺癌的分期和生存率非小细胞肺癌的分期和生存率 分期 发生率 （%） 5年生存率（%） Mountain吴一龙 A B 10 20 15 15 40 60 30-50 15-30 3-6 1 55.9 33.5 14.7 5.5 7.0 关于纵隔淋巴结的评价问题 在治疗的不同阶段应随时评价纵 隔淋巴结的情况，随时调整治疗 策略 纵隔淋巴结的评价纵隔淋巴结的评价- CT VS PET VS 纵隔镜纵隔镜 敏感度 （%） 特异度 （%） 阳性 预测值(%) 阴性 预测值(%) CT PET 纵隔镜 40%-65% 84% 88% 45%-

23、90% 93% 100% 43% 92% 89% McLoud et al, 1992; Seely et al, 1993 ; Chin et al, 1995 Detterbeck FC, et al. 2001 PET的不足 假阳性率:13%，常见于炎症。假阳性中 有83%的患者随后改变了治疗策略 PET阳性者需更准确的分期方法-纵隔镜检 查 假阴性率: 9% ，无患者因之而改变治 疗策略。 Gupta NC，et al. Chest. 2000 关于手术切缘的问题关于手术切缘的问题 再手术或放疗再手术或放疗 放疗化疗放疗化疗 手术切除原则手术切除原则 1. 1. 肺叶切除术或全肺切除术

24、，如生理上可行肺叶切除术或全肺切除术，如生理上可行 2. 2. 局限性切除，如果生理上限制局限性切除，如果生理上限制 3. 3. N1N1和和N2N2淋巴结切除并标明分组淋巴结切除并标明分组（至少取至少取4 4个个N2N2 站站6 6个淋巴结样本，或行系统性清扫淋巴结）个淋巴结样本，或行系统性清扫淋巴结） 4.4.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺 组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺 切除术。切除术。 5.5.所有切缘行快速冰冻切片。所有切缘行快速冰冻切片。 肺癌手术性质肺癌手术性质 完全性切除完全性切

25、除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜 下癌残留的手术下癌残留的手术 不完全性切除不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术， 有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管 该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除 剖胸探查剖胸探查 有关代码：有关代码： R0：无肿瘤残留无肿瘤残留 R1：镜下残留镜下残留 R2：肉眼残留肉眼残留 纵隔淋巴结清扫纵隔淋巴结清扫(1)

26、淋巴结采样淋巴结采样 VS 系统性纵隔淋巴结清扫系统性纵隔淋巴结清扫 淋巴结采样（lymph node sampling ） 右胸水平（Right Level） 2,4,7-10 左胸水平（Left Level） 5,6,7-10 系统性纵隔淋巴结清扫（ complete mediastinal lymphadenectomy ） 跳跃性转移（Skip metastasis） 10% 隐性转移（Occult metastasis）1025% 纵隔淋巴结清扫纵隔淋巴结清扫(2) 吴一龙吴一龙 等等(2002) (2002) 532例例NSCLC RCTNSCLC RCT 系统性纵隔系统性纵隔 淋

27、巴结清扫术淋巴结清扫术 纵隔淋巴结纵隔淋巴结 采样术采样术 中位生存时间中位生存时间59个月个月34个月个月p=0.0000 杨浩贤杨浩贤 等等(2002) (2002) metameta分析分析: 4: 4个个RCTRCT，977例例 系统性纵隔淋巴结清扫术系统性纵隔淋巴结清扫术纵隔淋巴结采样术纵隔淋巴结采样术 OR 病例数病例数4814960.67 (0.52-0.87) 死亡数死亡数194247 纵隔淋巴结清扫纵隔淋巴结清扫(3)-正在进行的正在进行的RCTRCT 美国外科医师协会肿瘤组（美国外科医师协会肿瘤组（ACoSOG） American College of Surgeons Oncology Group 纵隔淋巴结采样术纵隔淋巴结采样术 VS 系统性纵隔淋巴结清扫术系统性纵隔淋巴结清扫术 N0 N0 VS N1N1 StageorNSCLC NSCLC的减量性手术的减量性手术 吴一龙等，中华肿瘤杂志吴一龙等，中华肿瘤杂志 1