缺血性卒中与微循环

1、大脑微循环损伤 小动脉和小静脉损伤 毛细血管损伤 Stroke 2000;31;1153-1161 微循环障碍是缺血性脑卒中不可忽视 的重要环节 缺血性卒中后脑微循环受到严重损害 缺血性卒中存在显著微循环障碍 实验观察大鼠缺血性卒中后2-168h的血浆再灌注情况。研究发现，半暗带毛细血管 异质性显著高于对侧半球（血管内染料浓度系数代表毛细血管异质性，浓度越高代 表异质性越大），提示卒中后半暗带存在显著微循环障碍。 Journal of Cerebral Blood Flow 22;17-21. 白细胞活性产物损伤内皮细胞 Stephen F. Rodrigues, et al. Cardiov

2、ascular Research (2010) 87, 291299. IL-1,2,6,8,12 TNF-, 单核细胞趋化因子 血小板活化因子 组胺 白三烯 白 细 胞 活性氧簇 超氧化物 过氧化氢 氧化酶 缺血性卒中后白细胞产生氧自由基和炎症因子，损伤内皮细胞 卒中后活性氧簇产生增多， 损伤内皮细胞 *P0.05 SHAM-假手术组 ISR-缺血性卒中再灌组 Ritter et al. Biol Res Nurs 2005 6: 281. 实验观察缺血性卒中大鼠，显示外周白细胞-血小板持续聚集，在缺血及再灌期 均有大量活性氧簇产生，损伤内皮细胞，提示白细胞-血小板聚集是缺血性卒中 的有效生

3、物学标志物和潜在治疗靶点。 缺血 再灌注 活性氧簇 Stephen F. Rodrigues, et al. Cardiovascular Research (2010) 87, 291299. 内皮层不完整 Neuroendocrinology letters,2001,22:81-86 上述多因素导致内皮损伤，微循环障碍 红细胞变形能力下降 导致穿透微血管速度下降 Elisabeth Pinard, et al. Stroke，2002;33:606-612. 大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞后大脑中动脉阻塞后60min 1、2、3、4分别代表毛细血管，a代表小动脉，v代表小

4、静脉 实验观察大鼠大脑中动脉阻塞后的微循环动力学变化，结果发现缺血后半暗带 毛细血管红细胞流动受限（阻塞后的动脉相比较阻塞前荧光染色显著增强，血 管染色越浓表示红细胞淤积越严重），提示卒中后红细胞通过毛细血管能力下 降，微循环受阻。 微循环障碍发生机制 舒张因子 收缩因子 红细胞变形 能力降低 血小板 聚集 氧化应激 白细胞聚集 微循环障碍 内皮损伤 微血管 舒缩异常 血栓形成 改善微循环在挽救组织方面 发挥关键作用 改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 微循环成为治疗干预目标 Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994 P

5、GE1是改善微循环重要因子 扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微循环血流1 抑制活性氧，防止组织细胞缺血再灌注损伤2 抑制炎症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等）3 抑制血小板聚集，抗血栓作用4 增加红细胞变形能力，改善微循环5 1、Carlson LALancet， 1983，1：155159. 2、Tamura DY,Moore EE,Partrick DA,et Shock,1998,9:171-176. 3、Hafez T, et al. J Surg Res. 2007,138:88-99. 4、Koga T, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 200

6、2,46:987-93. 5、Miyabe M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001，45(10)：1271一1275. 血管直径增加比例（%） 小动脉 小静脉 平均动脉压 PGE1可显著改善脑微循环 *P0.05，*P0.01 M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275. 实验观察不同浓度PGE1对家兔脑微 血管直径及MAP的影响，结果发现， 微动脉直径显著增加，显示 PGE1对微循环的改善。 PGE1可抑制氧化应激 Igor Huk, et al. Shock, 2000,14

7、(2):234-242. O2-浓度 nmol/L 模型组 再灌前PGE1组 缺血前PGE1组 假手术组 将家兔分为模型组、假手术组、再灌前予PGE1组和缺血前予PGE1组，观察 PGE1对家兔大脑缺血的影响，结果发现，PGE1可使氧自由基释放水平显著 降低，且越早干预效果越显著，提示PGE1可显著抗氧化，减轻氧化损伤。 凯时-PGE1脂微球制剂 凯时-靶向改善病变血管血流状况 防止盗血 凯时靶向聚集于病变血管 A.A.动脉硬化大鼠的血管壁动脉硬化大鼠的血管壁B.B.正常大鼠的血管壁正常大鼠的血管壁 动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积 5.名仓 一晶. 正

8、常血管未见脂微球沉积正常血管未见脂微球沉积 左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积，以膜融合和内 吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用 右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积 凯时可有效改善脑微循环 J Ocul pharmacol Ther, 2001, 17(23): 15-22. P0.05 动物实验显示：

9、凯时组 视神经脑血流显著增加 了6149%，而对血压 无影响。提示凯时可 靶向改善脑病变血管 微循环血流。 视神经脑血流 平均血压 凯时可显著改善血流动力学 易玉新，等. 中日友好医院学报，2004,18(1):20-22. 急性缺血性卒中 将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示 凯时可显著改善大脑中动脉血流速度，是治疗老年脑梗塞安全有效的药物。 对照组 凯时组 凯时有效减少卒中后 氧化及炎症损伤 NF-B是炎症因子和氧自由基生成的重要调控因子 包翠芳，等. 中国脑血管病杂志，2007,4(6):268-272. SD大鼠N=30, *：与缺血对照组相比p0.0

10、5 * * * 实验将30只脑缺血大鼠随机分为假手术组、对照组、凯时低、中、高剂量组， 结果发现凯时各剂量组大鼠脑组织NF-KB表达于核阳性细胞数均显著低于对照 组，提示凯时可有效减少卒中后氧化及炎症损伤。 凯时增加红细胞膜流动性， 改善微循环 5 -氮氧自由基硬脂酸 对照组 凯时(10-6mol/L) 凯时(10-5mol/L) * * * P0.05 Kazushi Tsudaa, et al. J Hypertens 1999, 17:201210. 实验观察凯时对红细胞膜流动性的作用，发现凯时可显著降低红细胞膜 的5-氮氧硬脂酸序参数，增加红细胞膜流动性及变形能力，改善微循环。 5 -

11、氮氧自由基硬脂酸代表膜表层运动状态，参数值越小，膜流动性越大 凯时显著改善脑组织损伤 Wistar 大鼠N=40, *：与缺血再灌组相比p0.05 * * 冯国清，等.中国现代应用药学杂志，2004,2(6)445-447 凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损 凯时改善 NIHSS评分 凯时改善 MESSS评分 凯时改善神经功 能缺损评分 周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96. 檀国军，等.河北医科大学学报，2006,27(5):389-390. 李保华.中国实用神经疾病杂志，2007,10(5):16-17. *：与对照组相比，p0.05；*：与

12、对照组相比，p0.01 * NIHSS美国国立卫生研究院卒中量表 MESSS改良爱丁堡-斯堪的那维亚评分 Meta分析显示：分析显示： 凯时凯时有效降低神经功能缺损评分有效降低神经功能缺损评分 Study or Subgroup 刘 武 2005 朱 建 芳 2006 李 保 华 2007 王 建 娟 2005 袁 耀 2003 谭 国 军 2006 闵 连 秋 2003 鲍 士 慧 2006 Total (95% CI) Heterogeneity: Tau = 12.40; Chi = 100.04, df = 7 (P 0.00001); I = 93% Test for overall

13、 effect: Z = 2.90 (P = 0.004) Mean 22.2 8.45 12.8 7.82 6.3 2.12 13.52 5.63 SD 8.13 2.27 7.7 4.3 2.8 2.86 7.46 5.43 Total 20 44 46 30 40 48 33 30 291 Mean 28.3 14.87 15.7 14.5 5.4 2.79 20.28 9.94 SD 6.67 3.32 7 7.08 1.9 3.45 7.52 6.42 Total 10 38 45 30 35 48 31 30 267 Weight 9.0% 14.2% 12.3% 12.4% 14

14、.3% 14.2% 11.4% 12.3% 100.0% IV, Random, 95% CI -6.10 -11.56, -0.64 -6.42 -7.67, -5.17 -2.90 -5.92, 0.12 -6.68 -9.64, -3.72 0.90 -0.17, 1.97 -0.67 -1.94, 0.60 -6.76 -10.43, -3.09 -4.31 -7.32, -1.30 -3.91 -6.55, -1.27 TreatmentControlMean DifferenceMean Difference IV, Random, 95% CI -10-50510 Favours

15、 treatmentFavours control 纳入12篇文献，747名急性缺血性中风患者（比较凯时+常规治疗与常规治 疗），加用凯时有效降低神经功能缺损评分 中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心 凯时显著提高日常生活能力 周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96. N=115 对照组 将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组(61例)和对照组(54例)，发现 凯时可显著改善患者生活能力。 改善微循环带来整体获益 del Zoppo GJ.Hallenbeck JM Advances in the vascular pathophysiology of ischemic str

16、oke. Thrombosis Research.2000,98:73 黄如训，等.脑梗死的微循环改变及其治疗.中国神经精神疾病杂志.2004,30:315-316 Ischemic injury targets the microvasculature, where the inflammatory responses are initiated and contribute to tissue injury. 电镜下差异显著电镜下差异显著 n凯时 2029B 10万倍 n泰德制药 n前列地尔200902052 10万倍 n国内某厂家 仿品 n北京工业大学固体微结构与性能研究所 n荷兰FEI

17、公司QUANTA600型环境扫描电子显微镜 具备完整的实体球形立体构造粒径均一具备完整的实体球形立体构造粒径均一中空的泡状结构粒径差异巨大中空的泡状结构粒径差异巨大 并非所有脂微球品质均相同并非所有脂微球品质均相同 粒径分布差异 n凯时脂微球粒径呈正态分布， 90%以上在0.122-0.223um符 合粒径要求，平均粒径与中间 粒径相差2%。 n曼新妥的脂肪乳，粒径分布离 散，只有60%符合粒径要求，平 均粒径与中间粒径相差56%。 n蓓畅，粒径分布离散， 仅有50%符合粒径要求。 平均粒径与中间粒径相差 300%。 脂微球技术难度高脂微球技术难度高 n凯时 2059Kn1仿品20090208

18、2 n2仿品 20090701 n透射电镜10万倍下观察，凯时能够观察到球形结构，而仿制品电镜图中均为无定形物 透射透射电镜效果比较 与仿制品区别与仿制品区别- 乳化效果（离心）乳化效果（离心） 离心试验后，仿制品均 出现明显分层。另外曼 新妥离心分层后上下层 粒径和含量均发生变化 。 用用 法法 用用 量量 每日一次，每次每日一次，每次1-2支支 加入加入10ml生理盐水生理盐水 静推或入壶静推或入壶 连续使用连续使用4周，必要时加量周，必要时加量 用法用量用法用量 总结 微循环障碍是缺血性卒中的重要环节 PGE1是改善微循环重要因子 凯时减少神经功能缺损，提高生活质量 见微知著-微循环的改

19、善带来临床整体获益 凯时与仿制品在质量上存在巨大差异 Thanks! 1 2 3 血流动力学 变化 机械因素 血管变化 l 血管活性因子释放 l 血小板聚集 l 白细胞栓塞 l 红细胞淤积 l 内皮肿胀 Roman L. Haberl. Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994. 微循环障碍涵盖因素 血管直径增加比例（%） 小动脉 小静脉 平均动脉压 PGE1可显著改善脑微循环 *P0.05，*P0.01 M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275. 实验观察不同浓度PGE1对家兔脑微 血管直径及MAP的影响，结果