结直肠癌分子检测的应用于进展

1、 KRASKRAS野生型野生型mCRCmCRC的治疗的治疗 CALGB 80405 研究设计 AIO KRK0207及CAIRO3研究 OPUS及CRYSTAL 肠癌靶向药物肠癌靶向药物 类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的临床前评价 呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的1b期究（和黄医研药) 肠癌放化疗方案肠癌放化疗方案 IMRT放疗同步卡培他滨化疗新辅助治疗直肠癌安全性良好 门静脉化疗+mFOLFOX6化疗方案可延长结肠癌生存 结直肠癌手术治疗结直肠癌手术治疗 主要内容 mCRC药物治疗发展的历程 1996 2004 2012 2014 5-FU时代时代 伊立替康伊立替康 1998年年 美国美国 欧洲欧洲

2、 帕尼单抗帕尼单抗 2006年年 美国美国 芙喹替尼？芙喹替尼？ 奥沙利铂奥沙利铂 1996年年 法国法国 卡培他滨卡培他滨 2000年年 美国美国 西妥昔单抗西妥昔单抗 2004年年 美国美国 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 2004年年 美国美国 瑞格菲尼瑞格菲尼 2012美国美国 阿帕西普阿帕西普 2012美国美国 消化系统恶性肿瘤治疗的50周年 。 KRASKRAS野生型野生型mCRCmCRC的治疗的治疗 (CALGB/SWOG 80405) AIO KRK0207及及CAIRO3研究研究 OPUS及及CRYSTAL CALGB 80405 CALGB 80405 研究设计研究设计 主要终点：主

3、要终点：OS 入组关闭：入组关闭：2012年年2月月 2004 2005-08 2008-09 2010 2012 2013 2014数据数据 发布发布 整个研究历经整个研究历经10年，北美年，北美400多家中心参不研究多家中心参不研究 未经治疗的未经治疗的 晚期晚期Mcrc (N=1137) KRAS野生型野生型 患者进患者进 行随机行随机 FOLFOX或或 FOLFIRI*+ 贝伐珠贝伐珠 单抗单抗 FOLFOX或或 FOLFIRI*+ 西妥昔西妥昔 单抗单抗 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 80405

4、 研究结果研究结果 分组分组 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI 化疗化疗+Bev 578(375) 29.927.0-32.9 化疗化疗+Cetux 559（371）29.025.7-31.2 CALGB 80405：OS（第（第11次）次） CALGB 80405：PFS (研究者判断研究者判断) 分组分组 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI 化疗化疗+Bev 559（498） （十年前化疗十年前化疗21） 10.8 9.7-11.4 化疗化疗+Cetux 578（499）10.49.6-11.3 10%左右患者OS5年 Venook A, et al. 201

5、4 ASCO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 80405 研究结果研究结果 Cet联合联合FOLFOX对比对比Bev联合，生存期延长联合，生存期延长3.2个月个月 分组分组 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI FOLFOX+Cetux 426(277) 30.1 26.6-34.8 FOLFOX+Bev409(290) 26.9 24.7-30.0 Cet联合联合FOLFIRI对比对比BEV联合，生存期反而缩短联合，生存期反而缩短4.5个月个月 分组分组 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI FOLFOX+Cetux 150(81)3

6、3.427.3-41.3 FOLFOX+Bev152(98) 28.925.6-34.2 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 80405 扩展分析扩展分析 目前的结果仅是针对目前的结果仅是针对KRAS 12/13 密码子野生型的密码子野生型的 患者，针对患者，针对RAS的分析正在进行中的分析正在进行中 外显子外显子 1 外显子 2 外显子外显子 3外显子外显子 4 显子显子 4 12 13 61 146 4,3% 4.9% 3.8%0% KRAS NRAS外显子外显子 1外显子外显子 2 外显子外显子 3 2%

7、 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. AIO KRK0207AIO KRK0207及及CAIRO3CAIRO3研究研究 设计相似的研究得到的结果基本一致， 即Bev联合化疗能延长诱导治疗后的PFS，略有不 同的是，CAIRO3的PFS1为3.2个月的差异具有统 计学意义，而AIO KRK0207中未显示差异。 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. OPUSOPUS及及CRYSTALCRYSTAL研究研究 OPUSOPUS研究研究OSPFS RASmutation13,55.6 RAS wild typ

8、e19.812 CRYSTALCRYSTAL研究研究OSPFS RASmutation16.47.4 RAS wild type28.411.4 Bokemeyer C ,et al.2014ASCOAbstract3505 Ciardiello F,et al.2014ASCOAbstract3506 RAS基因的筛选，能使抗基因的筛选，能使抗EGFR抑制剂抑制剂 治疗的获益更加明显治疗的获益更加明显 TrialStudy arms* Median OS HR (95% CI) KRAS wt exon 2 RAS wt FIRE-31,2 Cet + FOLFIRI (n=297) vs

9、bev + FOLFIRI (n=295) 28.7 vs 25.0 0.77 (0.620.96) 3.7 33.1 vs 25.6 0.70(0.530.92) 7.5 PRIME3,4Pani + FOLFOX4 (n=325) vs FOLFOX4 (n=331) 23.8 vs 19.4 0.83 (0.700.98) 4.4 25.8 vs 20.2 0.77 (0.640.94) 5.6 PEAK5Pani + mFOLFOX6 (n=142) vs bev + mFOLFOX6 (n=143) 34.2 vs 24.3 0.62 (0.440.89) 9.9 41.3 vs 2

10、8.9 0.63 (0.391.02), 12.4 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17); 3. Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510); 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 5. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)

11、 KAS突变患者疗效的再证实。扩展的突变患者疗效的再证实。扩展的RAS基因突基因突 变分析在一定程度上改变了实践，原有仅检测变分析在一定程度上改变了实践，原有仅检测 KRAS基因基因2号外显子的号外显子的12、13密码子不能反映出密码子不能反映出 RAS基因突变的真实状态，扩展到基因突变的真实状态，扩展到KRAS和和 NRAS基因的基因的2、3、4号外显子突变检测，大概增号外显子突变检测，大概增 加了加了15%左右的突变频率，使得那些真正的左右的突变频率，使得那些真正的RAS 野生型患者从抗野生型患者从抗EGFR单抗治疗中的获益体现得单抗治疗中的获益体现得 更加明显。更加明显。 作者：复旦大学

12、附属肿瘤医院 陈志宇 李进 来源：临床肿瘤学论坛 20142014年结直肠癌靶向药物年结直肠癌靶向药物 类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的临 床前评价 呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的1b期究 （和黄医研药) 类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的 临床前评价临床前评价 降低细胞活性在50%抑制浓度为1.2 g/ml，这将在72小时的周期内 导致细胞大量死亡 Zt/g4-DM1以7mg/kg使用时发生了显著的肿瘤抑制（70%的肿瘤生 长延迟） Zt/g4-DM1以10mg/kg或15mg/kg使用时，有超过95%的肿瘤生长被抑 制。 在最后一次治疗后继续观察，可发现Zt/g4-DM

13、1抑制肿瘤无再生长迹 象的时间可持续20天 Zt/g4-DM1在体外研究中性质稳定，在体内研究中发现当Zt/g4-DM1剂 量在40mg/kg以下时具有最小毒性效应目前对Zt/g4已进行测序，并建 立了在两个重链和轻链可变区的抗原结合结构域的三维模型，基于人 源化的潜在临床试验也在进行。 Liang F ,et al.2014ASCO Abstract 3048 类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的类美坦素偶联物靶向治疗结肠癌的 临床前评价临床前评价 结论：结论：Zt/g4-DM1在小鼠异种移植肿瘤模型中有效 抑制结肠癌肿瘤细胞，是一种高度有效的生物治 疗药物。Zt/g4-DM1的发展对于存在RON

14、表达异 常的多种肿瘤的潜在临床试验开启了一个新的途 径。 Liang F ,et al.2014ASCO Abstract 3048 呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的1b期究 客观缓解率客观缓解率ORR：38.2 疾病控制率疾病控制率DCR：82.4 PFS达到达到16周占周占65.0%，PFS达到达到 9个月占个月占53.8% 推荐以每天推荐以每天5mg呋喹替尼，用药呋喹替尼，用药3 周停药周停药1周为一个疗程的治疗方案周为一个疗程的治疗方案 治疗晚期治疗晚期CRC患者。患者。 仍需要进一步的临床研究。临床试仍需要进一步的临床研究。临床试 验信息验信息 Jin L, etal.2014ASCO A

15、bstract 3548 肠癌放化疗方案肠癌放化疗方案 IMRT放疗同步卡培他滨化疗新辅助治疗直肠癌安 全性良好 门静脉化疗+mFOLFOX6化疗方案可延长结肠癌 生存 IMRT放疗同步卡培他滨化疗新辅助 治疗直肠癌安全性良好 用IMRT放疗同步进行卡培他滨化疗新辅助治疗直肠癌获得了较高的pCR率、 良好的依从性、以及较小的毒性反应。放疗同时进行巩固化疗或诱导化疗有 望使疗效最大化，是一种高强度的治疗方案。为了在今后的临床研究中获得 更好的临床完全缓解率，这样的治疗方案可考虑选择使用 毒性毒性 合计合计（%）G1G2G3G4 中性粒细胞 减少 116 (44.6%90 (34.6%)22 (8

16、.5%)4 (1.5%) 血小板减少12 (4.6%)8 (3.1%)4 (1.5%) 腹泻231(88.8%)170 (65.4%)50 (19.2%) 11 (4.2%) 放射性皮肤 炎 235(90.4%)210 (80.8%)24（9.2%） 1 (0.4%) 疲乏71 (27.3%)67 (25.8%)4 (1.5%) 呕吐40(15.4%)37(14.2%)3 (1.2%) Yongheng L,et al.2014ASCO Abstract 3598 门静脉化疗门静脉化疗+mFOLFOX6化疗方案可延化疗方案可延 长结肠癌生存长结肠癌生存 3年DFS率: OCTREE组患者VSm

17、FOLFOX6 组:85.2% VS 75.6% 3年MFS: OCTREE组 VS mFOLFOX6 组:87.6%VS78.0% Wenju C,et al.2014ASCO Abstract 3616 结直肠癌手术治疗结直肠癌手术治疗 转移性结直肠癌患者接受转移病灶切除效果较好 背景： 结直肠癌患者中，大约40%到70%最终会出现转移，多数是肝转移。 大约15%到30%的患者在发现结直肠癌时就同时被发现存在同步性肝 转移(synchronous liver metastases)，另外15%到30%的患者大部分 会在3年内罹患共时性肝转移(metachronous liver metas

18、tases)。对于 转移性结直肠癌（mCRC）患者，如果不积极治疗，长期的预后非常 差，平均生存期只有数个月。 Brandon David Bernard,et al.2014ASCO Abstract 3529 结果： 共544例mCRC患者接受肝转移灶或其他部位转移灶的MR。接受MR 与未接受MR患者的总生存期分别为41.8个月、13.4个月。亚组分析发 现，接受肝转移灶MR患者的OS为46.2个月，接受肺转移灶MR患者 的OS为43个月，同时接受肝肺转移灶MR患者的OS为41.2个月，接 受腹膜转移灶MR患者的OS为13.4个月，接受卵巢转移灶MR患者的 OS为21.8个月，接受脑转移灶

19、MR患者的OS为15.8个月。 结论 最后的研究结果表明，接受肺转移灶MR与同时接受肝肺 转移灶MR患者的生存期较单独接受肝转移灶MR患者长。 消化系统恶性肿瘤治疗的50周年 。 AIO KRK0207AIO KRK0207及及CAIRO3CAIRO3研究研究 设计相似的研究得到的结果基本一致， 即Bev联合化疗能延长诱导治疗后的PFS，略有不 同的是，CAIRO3的PFS1为3.2个月的差异具有统 计学意义，而AIO KRK0207中未显示差异。 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. RAS基因的筛选，能使抗基因的筛选，能使抗EGFR抑制剂抑制剂

20、 治疗的获益更加明显治疗的获益更加明显 TrialStudy arms* Median OS HR (95% CI) KRAS wt exon 2 RAS wt FIRE-31,2 Cet + FOLFIRI (n=297) vs bev + FOLFIRI (n=295) 28.7 vs 25.0 0.77 (0.620.96) 3.7 33.1 vs 25.6 0.70(0.530.92) 7.5 PRIME3,4Pani + FOLFOX4 (n=325) vs FOLFOX4 (n=331) 23.8 vs 19.4 0.83 (0.700.98) 4.4 25.8 vs 20.2 0

21、.77 (0.640.94) 5.6 PEAK5Pani + mFOLFOX6 (n=142) vs bev + mFOLFOX6 (n=143) 34.2 vs 24.3 0.62 (0.440.89) 9.9 41.3 vs 28.9 0.63 (0.391.02), 12.4 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17); 3. Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No

22、. 3510); 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 5. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262) KAS突变患者疗效的再证实。扩展的突变患者疗效的再证实。扩展的RAS基因突基因突 变分析在一定程度上改变了实践，原有仅检测变分析在一定程度上改变了实践，原有仅检测 KRAS基因基因2号外显子的号外显子的12、13密码子不能反映出密码子不能反映出 RAS基因突变的真实状态，扩展到基因突变的真实状态，扩展到KRAS和和 NRAS基因的基因的2、3、4号外显子突变检测，大概增号外显子突变检测，大概增 加了加了15%左右的突变频率，使得那些真正的左右的突变频率，使得那些真正的RAS 野生型患者从抗野生型患者从抗EGFR单抗治疗中的获益体现得单抗治疗中的获益