2020晚期胃癌的新辅助治疗策略（完整版）

1、2020晩期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)在全球范围内，胃癌(gastric cancer ,GC )的发病率高、预后差。据2018 年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的 45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。D2根治术仍是 晚期胃癌(advanced gastric cancer, AGC )最有效的治疗方法。尽管 外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要 死亡原因。提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。 因此，新辅助治疗的概念应运而生。围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术 结合

2、用于局部AGC甚至早期GC。研究显示，新辅助治疗可提高R0手术 切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率， 但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确,其适应证、可 行性和长期生存效益仍存在争议。本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现 状和未来的挑战。治疗适应证表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。GuidelinesNe i Ybei mnul Mher 叩yStageRegimenEvidenceStageRegimenEvidenceNCCN (2018.V2)cT2 N;myTX. TC. PFL.1cT2. NanyTX. TC. PFL.2

3、BXEI.OX FOI-FOX,FOLFOX FLOTXELOX. CRT 一45 GyJGC.A Guideline (5thliiny. Bulky Nedilion) ESMO (2016)TIN05 FU and platinu m-basedIA一CSCO (2019)Stage 111ECF (2A). PF2AECU Stage 111CRT 45-50 Gy1(T2N3MO. T3N22A). XEl-OX(T2N3MO. T3N2(5-FU/plaiinum-3M0 T4aNI-2A)3M(),T4aNI-based/Taxol)3M0|3M0)Korean Practice

4、Not con5dcrcd (orNot considered for rcscctiiblc jCGuideline (201S)resectable GC表1胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证注：NCCN:美国国家综合癌症网络；JGCA:日本胃癌协会；ESMO:欧洲 肿瘤内科学会;CSCO:中国临床肿瘤学会;TX:紫杉醇+卡培他滨;TC:紫 杉醇+顺钳；PFL:顺钳+氟尿脚定+甲酰四氢叶酸钙；ECF:表阿霉素+顺钳 +氟尿嚅卩定；PF:顺钳+氟尿腳定;XELOX:卡培他滨+奥沙利钳；FOLFOX: 氟尿嚅喘+奧沙利钳；FLOT:多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅卩定；EGJ:胃食管 交界处;C

5、RT:放化疗美国国家综合癌症网络（NCCN ）指南建议对临床分期为T2N0-3M0 的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）指南则在MAGIC和FNCLCC/FFCD硏 究的基础上，建议将顺钳联合氟尿嚅卩定的新辅助化疗方案用于所有临床分 期T2M0的可切除GC患者。而在胃癌筛查十分普遍的日本,大多数患者在早期就已被确诊，D2淋 巴结清扫术广泛流行,早期GC经外科治疗后预后良好，因此，2018年 日本胃癌协会(JGCA )发布的第5版治疗指南删除了新辅助化疗方案， 同时JGCA也在等待新的临床结果公布。韩国的GC发病率与日本相似,根据2019年3月发布的韩国指南,若

6、 考虑进行D2淋巴结清扫术，则不能选择用于潜在可切除GC的新辅助化 疗。中国临床肿瘤学会(CSCO )的GC诊疗指南建议对T3-4N1-3M0期 局部AGC进行新辅助化疗。新辅助化疗自1990年代以来，AGC的新辅助化疗已在临床上获得应用。目前已有大 量评估新辅助化疗或不同化疗方案疗效的临床硏究，其中2006年的 MAGIC试验是一重大转折点，这一试验证实了 GC新辅助化疗的疗效。这是迄今为止最大的随机III期临床试验，硏究了新辅助化疗对胃癌和胃食 管癌的疗效。MAGIC试验将503例患者随机分为新辅助化疗组和单纯手 术治疗组，前者采用ECF方案化疗，术前、术后各3个疗程。结果显示, 与单纯手

7、术相比，新辅助化疗显著增加了 R0切除率(79% vs. 70% ), 减小了肿瘤大小(T1/T2 52% vs. 37% )和区域淋巴结转移(N0/N1 84% vs. 71%) o此外，围手术期方案提高了受试者总生存(OS )率W无进展 生存(PFS )率。在法国FFCD9703试验中，将224名患者随机分为新辅助化疗组（5-氟 尿腳定5-Fu+顺钳,2-3个疗程）和对照组（仅手术）。与对照组相比, 新辅助化疗组的R0切除率（84% vs. 73% , P二0.04 ）、OS改善（38% vs. 24% , P=0.02 ）和 5 年无病生存期（DFS ） （ 34% vs. 19% ,

8、P=0.01 ） 优势显著。然而，MAGIC和FFCD9703试验的局限性在于,纳入的受试者包括食管 下段腺癌和食管胃结合部癌患者,后二者仅建议进行D2淋巴结清扫术， 但不建议进行标准手术。此外，D2手术切除率低,不能证明新辅助化疗 在接受D2淋巴结清扫术患者中的价值。为了进一步证实新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术的GC患者中的疗效, 个欧洲癌症研究小组开展了几项硏究，如EORTC 40954和FLOT。与 ECF或ECX （表柔比星+顺钳+卡培他滨）相比，FLOT方案提高了 R0切 除率并改善了 OS和DFS。这些结果证实了 FLOT作为胃癌或食管胃结合 部腺癌围手术期治疗的新标准疗法是有效

9、的。2014年，日本COMPASS临床试验报告，四个疗程的S-1 +顺钳或紫杉 醇+顺钳新辅助化疗方案可使10%的术后病理完全缓解（pCR库达10% , 且不会显著增加药物毒性。对于远端淋巴结转移的患者，日本的硏究表明 术前辅助化疗联合手术或优于单纯手术。JCOG 0405研究招募了 53名AGC患者，并完成了 5年的随访。其新辅助化疗方案包括D2切除术联合 主动脉旁淋巴结清扫术前两个疗程的S1+顺钳。最终，R0切除率达到 82% , 3年和5年OS率分别为59%和53%。硏究表明，对于伴有远端 淋巴结转移的AGC患者，术前S-1 +顺钳后行D2切除联合主动脉旁淋巴 结清扫术是有效且安全的。上

10、述硏究证实，新辅助化疗显著降低了病理分期，提高了 R0切除率,提 高了 5年生存率。此外z新辅助化疗组和单纯手术组在术后并发症、死亡 率和住院时间方面无显著差异。至于新辅助化疗方案，经典的MAGIC试 验和随后的高水平证据建立了基于氟尿D密卩定和顺钳的标准两种或三种药 物方案。卡培他滨、多西他赛、奥沙利钳和S-1也可纳入新辅助化疗方案。新辅助放化疗2001年，辅助放化疗在GC中的疗效和优势通过INT0116试验得到了证 明，在其他侵袭性恶性肿瘤中验证过的新辅助放化疗逐渐在GC中得到应 用。初步的II期临床研究表明，接受术前放化疗(氟尿D密唳+45Gy/5周) 的患者中，63%的患者获得了 pC

11、R ,83%的患者接受了 D2根治术。2006 年的Ajani回顾性分析发现，在大多数随机对照硏究中，与单独放疗相比, 联合放疗(35 = 37.5 Gy/4-5周+ 5-Fu )显著提高了局部AGC患者的生存 率。许多硏究也证实了术前放疗和化疗对AGC患者的生存益处。在2009年 发表的德国POET硏究中，患者被随机分为新辅助化疗组和新辅助放化疗 组。结果显示,新辅助放化疗显著提高了患者的3年OS率(47.4% vs.27.7% , P=0.07 )和 pCR 率(15.6% vs. 2.0% , P二0.03 )。该实验证实 术前放化疗疗效优于单纯化疗。随访硏究的放疗方案主要包括顺钳或紫杉

12、 醇,或基于氟尿0密卩定的三药联合方案。美国MD安德森癌症中心进行的一 系列硏究表明，新辅助放化疗不仅提高了术后pCR率 R0切除率,还提 高了肿瘤降期率。上述硏究初步证实，在AGC患者中，术前新辅助放化疗不仅可以提高R0 切除率，还可以降低远端转移和复发率，并通过降低原发肿瘤分期,特别 是pCR来提高患者的生存率。重要的是，这种治疗策略是安全且可耐受 的。新辅助治疗中的靶向药物除了传统的化疗方案，靶向药物也被纳入新辅助治疗。对于人表皮生长因 子受体-2 ( HER2 )阳性的局部进行性GC ,目前的II期临床研究表明曲妥 珠单抗联合化疗非常有效。截至目前，已出现了不同方案的GC新辅助靶 向治

13、疗：曲妥珠单抗(抗HER2 )、雷莫芦单抗(ramucirumab )和阿帕 替尼(抗血管内皮生长因子2)、西妥昔单抗(抗表皮生长因子受体)。最近，一些miRNA靶向药也在肿瘤增殖、侵袭和转移中显示出重要作用（表 2）。表2局部晚朗胃癌新辅助化疗靶向药物临床试验汇总SludiCKYearIneluiiiti fiufia(inxipPltlemiMl uie(%iCRMie()OS v nitfdhn survluii umeHER-Ftcrr2014uT?7gM0ntR-FtOT52NS23%N5NEOJIX2015TI-2N + Mi XOriink!III K2 fewLiNe4mi (

14、rl-J kunivr ir4*tu/uimbPERI HEROnSKiing讣27 TVIAiN . T4b 叫师XEtOX、 XtXOX 血EEvKhmic lympti nftfcSP SF + imquwrubI A-1 N uny MDSOX v*. MIX + iMUwyunMhN(-n)5l9275(Inklingpl* XFI.OXN(-TI)3VI977Xloftily adHfKCd 艸山 afcrcKMcinMMHNm)53556l2Ohpinj：UvallyiMric Ggwdrin* cjrvmonviApuiinib ” XELOXNCTD3S7X472Ogling

15、Rczabkr gMirk cancvrCamrvk/unuib v. a|Mtmib vl SI注:ECX表柔比星+顺钳+卡培他滨；XELOX :卡培他滨+奥沙利钳;FLOT :多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅喘；SP : S-1 +顺钳;SOX : S-1 +奥沙利钳；NS :未明确问题与展望目前，亚洲和欧洲国家正在实施的胃癌治疗策略存在显著差异。新辅助化 疗已成为欧美国家治疗胃癌的标准策略。不同治疗策略的原因主要是由于 各国对GC的筛查程序不同，在一些亚洲国家（如韩国和日本），GC患 者通常在早期就已被诊断出来。另外，口服药物对亚洲和欧洲人群的疗效 也不同。在亚洲人群中，S-1治疗胃癌是安全有

16、效的。由于亚洲和欧美人 群中CYP2A6基因多态性的差异,S-1在欧美国家难以被推广。反对GC新辅助治疗的学者认为，新辅助化疗只是弥补了淋巴结清扫范围 的不足。EORTC 40954试验也支持这一观点，新辅助治疗更有益于淋巴 结清扫范围不足的患者。CROSS等临床试验证实了新辅助放疗和化疗在食管胃结合部癌中的作用。 肿瘤位置和月中瘤生物学行为的差异对临床试验的结论至关重要。亚洲患者 人群中食管胃结合部癌的比例相对低于欧美。meta分析和回顾性硏究表 明，食管胃结合部癌患者更有可能从新辅助治疗中获益。尽管硏究表明新辅助化疗不会增加围手术期风险，但与单纯手术相比，前 者相关风险呈上升趋势。难点在于，新辅助化疗可能会延迟对化疗不敏感 患者的手术日期，且对这些患者的补救策略有限。这可以解释为什么在这 些硏究中5年生存率没有提高。此外,许多关于GC新辅助治疗的问题需要解决，如不同地区患者的适应 证、化疗方案、治疗周期、新辅助化疗后的手术范围以及围手术期放疗的 意义。所有这些问题都需要通过临床硏究来明确。其他重要问题，如精确 放疗的探索和优化、个性化治疗的选择评估、疗效评估以及治疗策略的 及时调整均需要解决。最后,免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1和CTLA-4 ,在癌症治疗中已 取得重要进展，但在