阿片受体及其药物

1、阿片受体及其药物阿片受体及其药物 一、阿片受体及功能特点一、阿片受体及功能特点 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片 受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复 杂 阿片受体主要有、 三型 药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型, 1、2、3？ 1 、 2 ？ 1、2 效效 应应 受受 体体 脊髓以上水平脊髓以上水平 镇镇 痛痛+*+ 呼吸抑制呼吸抑制+- 缩缩 瞳瞳+ 止止 咳咳+- 镇静镇静(欣快欣快)+ + （焦虑，烦燥不安）（焦虑，烦燥不安） 胃肠活动胃肠活动(抑制抑制)+- 免疫抑制免疫抑制+- 脊髓水平镇脊髓水平镇 痛痛+*+* 外周外周+ 阿片受体激动与效应关系阿片受体激动

2、与效应关系 注：+ 有作用，-无作用； 可疑；* 主要部位 受体亚型分布位置功能代表药物 mu () 1 2 脑:导水管周围灰 质,内侧丘脑,杏仁 核 脊髓:脊髓胶质区 周围： 1: 脊髓上镇痛、镇静 2: 呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢，药物依赖性 吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮 kappa () 1, 2, 3 脑 脊髓 周围： 脊髓镇痛、镇静 轻度呼吸抑制 致幻作用 利尿 喷他佐辛， 布托啡诺， 地佐辛 delta () 1, 2 脑脊髓镇痛 呼吸抑制 缩瞳 ？ （内源性脑啡 肽） 阿片受体亚型与效应阿片受体亚型与效应 二、阿片受体激活的镇痛机制二、阿片受体激活的镇痛

3、机制 伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感 受器表面阿片受体 (1)阿片类物质激活相应的受体, 通过藕联的G蛋白信 息传递，抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性，激活 钾通道，产生： 降低神经元的反应性, 从而产生镇痛效应 抑制伤害性信号的传递 减少神经递质及化学性伤害性因子的生成 （2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结 合抑制腺甘酸环化酶，使突触后神经细胞内cAMP （环磷酸腺苷）生成减少，使神经递质释放减少， 从而产生突触后抑制作用。 三、阿片受体药物分类三、阿片受体药物分类 阿片受体激动药阿片受体激动药 激动激动 受体受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族吗啡、哌替啶、芬太尼族 阿片受体

4、激动拮抗药阿片受体激动拮抗药 激动激动 受体，也可激动受体，也可激动 受体，对受体，对 受体有不同程度的受体有不同程度的 拮抗拮抗 喷他佐辛、布托菲诺、地佐辛喷他佐辛、布托菲诺、地佐辛 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 拮抗拮抗 受体，对受体，对 、 也有拮抗作用也有拮抗作用 纳洛酮纳洛酮 时量相关半衰期（时量相关半衰期（CSHTCSHT） 在一个药物输注达到稳态时，在不同输注时间后停 止给药，药物浓度降低50所需要的时间。 适合持续静脉输注适合持续静脉输注 舒芬太尼舒芬太尼 瑞芬太尼瑞芬太尼 不适合持续静脉输注不适合持续静脉输注 芬太尼芬太尼 吗啡吗啡 理想的阿片类药物理想的阿片类药物 起效快

5、药效强，量效关系明显 作用消失快，无蓄积作用 代谢不依赖于肝肾功能，代谢产物无副作用 副作用低，药物依赖的可能性小 性价比高 使用方便 四、几种常用的阿片药物四、几种常用的阿片药物 瑞芬太尼 舒芬太尼 地佐辛 瑞芬太尼作用的阿片受体瑞芬太尼作用的阿片受体 瑞芬太尼主要作用于受体，与1 受体亲和力最高，主要产生镇静、 镇痛和心率减慢作用 对2受体占据很少，产生呼吸抑 制，欣快，恶心呕吐较少 瑞芬太尼特性瑞芬太尼特性 镇痛强度 1:1.34 略强于芬太尼 起效快，作用时间短，持续输注半衰期极短， 并与输注剂量和时间无关（5-10min作用消 失） 抑制应激反应好 呼吸抑制作用呈剂量依赖型 体内无蓄

6、积，快速恢复自主呼吸无需拮抗 瑞芬太尼体内代谢方式瑞芬太尼体内代谢方式 瑞芬太尼主要被血液和组织中的 非特异性脂酶代谢 代谢过程与患者年龄，体重，肝 肾功能，以及胆碱酯酶活性无关 瑞芬太尼为什么不能经硬膜外瑞芬太尼为什么不能经硬膜外 或鞘内途径给药？或鞘内途径给药？ 盐酸瑞芬太尼加入了添加剂甘氨 酸，甘氨酸是一种抑制性神经递 质，对人体中枢运动神经有可逆 性损伤，故不适合于硬膜外或鞘 内给药 瑞芬太尼可用于术后镇痛瑞芬太尼可用于术后镇痛 吗？吗？ 术后镇痛有效剂量 0.05 0.15g/kg.min 呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29% 需严密监测呼吸 所以用于PCA有待进一步研究 舒芬太尼的

7、药效动力学舒芬太尼的药效动力学 对阿片受体的作用：为强受体激动剂 镇痛作用：强度为芬太尼的10倍 起效时间：13 vs 78 min 镇痛持续时间：是芬太尼的2倍，治疗指数 （LD50/ED50)25000为芬太尼的8倍 排泄半衰期：160 vs 240 min 舒芬太尼药代动力学舒芬太尼药代动力学 舒芬太尼起效比芬太尼快 分布容积却较芬太尼小 再吗啡化的可能性很小，苏醒时间短于芬太尼而且 反复用药很少有蓄积作用 主要在肝脏代谢，以原形从肾脏排出的量小于用药 剂量的1% 舒芬太尼作用的阿片受体舒芬太尼作用的阿片受体 舒芬太尼对受体具有高度选择性，高于芬太尼、 哌替啶和吗啡，对受体部位的亲和力较

8、其对受体 高100倍 舒芬太尼对循环系统的影响舒芬太尼对循环系统的影响 降低体循环压力、心肌耗氧量、心率和心脏指数 具有直接扩张血管平滑肌的作用 舒芬太尼对呼吸功能的影响舒芬太尼对呼吸功能的影响 静脉注射可导致胸壁僵直，抑制呼吸并增大气道阻 力 对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性，最初呼吸频率减 慢继之意识控制呼吸消失最后呼吸停止 抑制呼吸的时间较镇痛作用时间短，发生再吗啡化 作用的可能性小 地佐辛地佐辛 是新合成的、结构类似于喷他佐辛的阿片受体部分 激动剂，其镇痛作用强于喷他佐辛 对受体产生激动作用，对受体有部分激动作用 可激动受体和部分激动受体，单独用药时， 镇痛效果是其对两种受体作用的结果 不

9、产生典型的受体依赖，因此可使胃肠平滑肌松 弛，减少恶心呕吐的发生率 地佐辛对受体活性较弱，不会产生烦躁焦虑感 地佐辛地佐辛作用机制作用机制 地佐辛主要通过激动、受体，对受体部分激动 剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内 吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清 除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼 吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对阿片受 体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。 地佐辛+芬太尼 地佐辛+舒芬太尼 可以与选择性可以与选择性COX-2抑制剂或非选择性抑制剂或非选择性NSAIDs联合联合 使用，增强止痛作用，减少不良反应使用，增强止痛作用，减少不良反应 地佐辛主要优点地佐辛主要优点 在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗 啡 地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。 地佐辛对血压、心功能影响小。 不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便 秘发生率很低。 药物依赖性低。 地佐辛注意事项地佐辛注意事项 与喷他佐辛一样，由于激动受体，提高血浆