治疗艾滋病创新药物-V9722ek

1、治疗艾滋病创新药物一v9722类另ij：化学药品1类适应症：用于抗艾滋病毒剂型：口服给药进度：临床前研究转让方式：寻求合作开发研究背景：门从1981年美国报道了第一例艾滋病病人至今已有23年，世界各国特别是 美国等发达国家投入人量人力物力研究其防治方法，在预防方面，至今尚无疗效 确切的疫苗被美国fda批准用于艾滋病病人。在药物方面，以艾滋病病毒复制 酶为靶点，已成功地研制出艾滋病病毒的逆转录酶和蛋口酶抑制剂等作为治疗艾 滋病药物，美国fda已批准22种药物用于临床治疗艾滋病，包括核昔类逆转录 酶抑制剂(nrtis) 1()种，非核莒类逆转录酶抑制剂(nnrtis) 3种，蛋白酶抑 制剂(pls

2、) 8种及融合抑制剂1种。但这些药物单独治疗病人均产生不同程度耐 药性，迫使人们在临床上采用联合用药的方案进行有效的治疗。例如，采用两种 逆转录酶抑制剂与一种蛋白酶抑制剂联合用药，称为高效抗逆转录病毒治疗 (high active anti-retroviral therapy, haart)法,能使病人血液中的 hiv1 载量 大大降低，甚至可减少至在目而的检测手段卜测不出的水平，并能够显著延长艾 滋病病人的生命。作为发展中国家的中国，艾滋病患者在接受这种长期的联合用 药治疗过程屮很难负担得起如此昂贵的费用(美国仅艾滋病药物治疗一项费用约 为1.52.0万美元/年)。虽然我国目前已能仿制四种

3、艾滋病药物，艾滋病患者毎 人每年仍需要花费至少45千元人民币。因此，尽快开发我国的抗艾滋病药物对 发展我国的经济，安定社会具有重大的社会效益和经济价值。抗艾滋病候选药物v9722是经过对人免疫缺陷病毒(hiv)冇活性的天然产 物的结构修饰、优化而得到的选择性hiv-1逆转录酶抑制剂，是一种非核昔类抑 制剂(non nucleoside reverse transcriptase inhibitor, nnrti)。经过体外抗病毒 实验，它不仅对hiv1冇很强的抑制作用，而且在不同细胞培养内对不同hiv1d北交所的毒株均冇很强的抑制活性。尤其是v9722对三个分别作用丁不同靶位的最常 用的临床用

4、跖，如核苜类逆转录酶抑制剂(nrti, azt)、蛋口酶抑制剂indinavir 及病毒进入宿主细胞的阻断剂亦称融合抑制剂t-20(enfuvirtide)均冇显著的协同 抗病毒作用。更为重要的是v9722对azt及非核昔类逆转录酶抑制剂的耐药病 毒株仍然敏感，为今后临床联合用药确立了实验基础。v9722在小鼠体内的药代动力淫及药效淫的初步研究，为临床用药捉供了实 验基础，可望使z成为我国首批具有口主知识产权的抗艾滋病约物，填补我国无 抗艾滋病药物的空白。药理毒理学研究：1药效学研究：小鼠腹腔注射v9722后血清抗hiv-1逆转录酶的活性测定，v9722为非核昔类hiv-1 rt抑制剂，两批实

5、验结果体外抑制hiv-1 rt的ic50 平均为0.576±0.341ugm；小鼠体内实验证明腹腔一次注射小鼠v9722 (50mg kg_,) 30分钟后小鼠血清有显著的抑制hivi rt作用(p<0.05)；小 鼠腹腔一次注射v9722(100mg-kg_1), 60分钟后小鼠血清冇显著的抑制hiv1 rt作用(pv0.05)。2药代动力学研究：小鼠口服v9722后血浆药代动力学测定及通过v9722标准 曲线、v9722血药浓度测定，以及v9722血浆药代动力学参数计算得岀结论:1) 22 i服给药后5分钟血中即可测到原型跖，达峰浓度为0.538 ug mr1, 达峰时间为

6、0.281h,吸收t1/2为0.063小时,消除t1/2为1.178h,药 代动力学符合一室模型及一级动力学消除规律。2) 上述初步结果提示，v9722 口服给药后吸收和达峰均较快，血中可测到 一定浓度的原型药。药时曲线而积(auc)和表观分布容积(v/f)结 果提示体内可能分布较广。目丽药代研究建立的hplc分析方法可基本 满足临床前药代研究的要求。3毒理研究：完成小鼠急性毒性试验。d50(小鼠)口服673-73 mg-kg_1,腹腔注射525mg kg_1o v9722的致突变试验(ames test)为阴性。综上所述，v9722在不同细胞内对hiv-1不同毒株均有抑制活性，尤其突出 的v

7、9722本身为非核营类逆转录酶抑制剂，它与蛋白酶抑制剂(indinavir)、病d北交所毒进入细胞阻断药（t-20）及其它逆转录酶抑制剂（azt）均冇显著协同抗病毒 作用，为临床联合用纱奠定了实验基础。ft而，hiv的临床治疗最棘手的问题是 耐药变株，是治疗失败的主要原因。v9722对azt及非核昔类逆转录酶抑制剂 耐药株仍敏感，且对常见的y181c株敏感是其特点。根据以上抗病毒试验结果 可以确定v9722为抗艾滋病候选药，值得进一步开发为我国首批具有自主知识 产权的治疗艾滋病药物。项目特点及创新之处：1. 创新点与特点（1）v9722是中国医学科学院药物研究所抗病毒研究小组与医药生物技术研

8、究所病毒室经6年多的研究，发现的新抗艾滋病侯选药物，是一个抗hiv犬然 产物的衍生物，在体外xj hiv-1 rt冇较强的抑制活性，同时发现在不同细胞内 对不同hivj毒株（包括耐药株）均有显著活性，尤其是它对三个分别作用于不 同靶位的临床用药均有显著的协同抗病毒作用，为进行临床联合用药提供了实验 基础。v9722屈于非核营类逆转录酶抑制剂，可望成为我国首批具有自主知识产 权的抗艾滋病跖物。（2）当前抗hiv临床药物最人的问题是耐药，因耐药性降低疗效，病情复发, 治疗失败，国际上致力于寻找抗耐药新药及不易产生耐药的新药。v9722对常见 hiv耐药y181c突变抑制效果比野株强25倍（使ic50由4.65 p m降到0.185 u m）。 最近我国卫生部已宣布将对农村hiv感染者捉供免费治疗，随着抗hiv药物应用 普遍展开，耐药产生是必然趋势。v9722有此特性，为联合用约，克服耐药提供 了良好基础。2. 知识产权（1）v9722：有关抗艾滋病病毒作用已于2001年6刀向中华人民共和国国家知 识产权局申请了专利，专利申请号：01129601.1； 2005年5月11 h已获得中华 人民共和国国家知识产权局颁发的发明专利证书，证书号第207923,发明名称: 四环香豆索类化合物在制备抗艾滋病毒类药物中的应用。（2）有关v9722抗艾滋病病毒