ACOCPTICPTIILFABP等脂代谢中关键酶的研究进展学习课程

1、此次读书报告整体思路：此次读书报告整体思路：脂质代谢脂质代谢脂肪代谢脂肪代谢其他物质代谢脂肪代谢脂肪代谢合成代谢分解代谢分解代谢脂肪酸分解代谢脂肪酸分解代谢 -氧化过程氧化过程三种酶的作用机三种酶的作用机理理ACO（脂酰辅酶（脂酰辅酶A氧化酶）氧化酶）CPT1（肉碱酯酰辅酶（肉碱酯酰辅酶A转移酶转移酶1）CPT2（肉碱酯酰辅酶（肉碱酯酰辅酶A转移酶转移酶2）一种结合蛋白作一种结合蛋白作用机理用机理肝型脂肪酸结合肝型脂肪酸结合蛋白（蛋白（L-FABP)第1页/共22页第一页，编辑于星期五：九点 四十三分。脂质代谢：脂质代谢：第2页/共22页第二页，编辑于星期五：九点 四十三分。脂肪酸代谢脂肪酸代

2、谢第3页/共22页第三页，编辑于星期五：九点 四十三分。 氧化过程示意图氧化过程示意图第4页/共22页第四页，编辑于星期五：九点 四十三分。脂酰脂酰CoA进入线粒体后，胞液中活化的脂酰进入线粒体后，胞液中活化的脂酰CoA不能直不能直接透过线粒体内膜，必须与肉碱结合成脂酰肉碱才能接透过线粒体内膜，必须与肉碱结合成脂酰肉碱才能进入线粒体基质内。进入线粒体基质内。RCO-SCoACoA-SHCPT-I(CH3)3N+CH2CH CH2COOHOH肉碱肉碱(CH3)3N+CH2CH CH2COOHRCO-O 脂酰肉碱脂酰肉碱反应由肉碱脂酰转移酶反应由肉碱脂酰转移酶( (CPT- ICPT- I和和CP

3、T-llCPT-ll) )催化：催化：第5页/共22页第五页，编辑于星期五：九点 四十三分。脂代谢过程中的酶及作用位置脂代谢过程中的酶及作用位置第6页/共22页第六页，编辑于星期五：九点 四十三分。 氧化场所及关键酶氧化场所及关键酶第7页/共22页第七页，编辑于星期五：九点 四十三分。（一）（一）ACOACO（脂酰辅酶（脂酰辅酶A氧化酶）为氧化酶）为脂肪酸脂肪酸-氧化起始酶氧化起始酶，作用于，作用于脂肪酸脂肪酸-氧化起始时的在过氧化体增殖物激活型受体氧化起始时的在过氧化体增殖物激活型受体中的第一步中的第一步氧化反应，脂酰辅酶氧化反应，脂酰辅酶A氧化酶可促进脂肪酸在过氧化小体中氧化酶可促进脂肪酸

4、在过氧化小体中（PPAR ）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。第8页/共22页第八页，编辑于星期五：九点 四十三分。ACO参与氧化过程参与氧化过程ACOACO是脂肪酸在过氧化体中进行氧化的第一步，也是限速步骤。酰基辅酶是脂肪酸在过氧化体中进行氧化的第一步，也是限速步骤。酰基辅酶A A氧化酶基因是过氧化体氧化增殖的标志。氧化酶基因是过氧化体氧化增殖的标志。第9页/共22页第九页，编辑于星期五：九点 四十三分。（二） CPT1/CPT2脂酰脂酰 CoA 向线粒体基质的转运是向线粒体基质的转运是-氧化的限速环节氧化的限速环节 ,其中起关键作其中起关键作用的是肉

5、碱脂酰转移酶用的是肉碱脂酰转移酶 。 氧化的限速环节氧化的限速环节第10页/共22页第十页，编辑于星期五：九点 四十三分。脂肪酸的脂肪酸的-氧化，脂肪酸必须先在胞液中活化为脂酰辅酶氧化，脂肪酸必须先在胞液中活化为脂酰辅酶A,然后才能进入线粒体内进然后才能进入线粒体内进行行-氧化。氧化。脂肪酸脂肪酸进入线粒进入线粒体体胞液胞液脂酰辅脂酰辅酶酶A活化活化第11页/共22页第十一页，编辑于星期五：九点 四十三分。肉碱依赖的转运系统由肉碱酯酰转移酶肉碱依赖的转运系统由肉碱酯酰转移酶CPT1、肉碱、肉碱-乙酰肉碱移乙酰肉碱移位酶、肉碱酯酰转移酶位酶、肉碱酯酰转移酶CPT2组成组成, 定位于不同的线粒体亚

6、结构。在能定位于不同的线粒体亚结构。在能量代谢中起重要作用的长链脂肪酸及其辅酶量代谢中起重要作用的长链脂肪酸及其辅酶A只有通过该转运系统才只有通过该转运系统才能进入线粒体基质进行能进入线粒体基质进行-氧化。氧化。第12页/共22页第十二页，编辑于星期五：九点 四十三分。肉碱棕榈酰转移酶肉碱棕榈酰转移酶( CPT1)是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶, 催化脂催化脂肪酸转运至线粒体基质进行肪酸转运至线粒体基质进行-氧化。氧化。CPT2处于线粒体内及对处于线粒体内及对M-CoA的不敏感都决定了它不可对的不敏感都决定了它不可对脂酰脂酰 CoA 的转运起调控作用的转运起调控作

7、用 。而且。而且CPT2比较稳定比较稳定, 脂肪酸脂肪酸CPT1线粒体基线粒体基质质限速限速第13页/共22页第十三页，编辑于星期五：九点 四十三分。在肉碱（在肉碱（carnitine）的协助下）的协助下酶酶 ：肉毒碱脂酰转移酶：肉毒碱脂酰转移酶酶酶 ：肉毒碱脂酰转移酶：肉毒碱脂酰转移酶（限速酶限速酶）第14页/共22页第十四页，编辑于星期五：九点 四十三分。 CPT1活性的调节活性的调节在翻译后调控水平在翻译后调控水平, CPT-I活性可被丙二酰活性可被丙二酰CoA(MCoA) 别构调节。别构调节。脂肪酸的两种协同作用使脂肪酸会在尽可能多的脂肪酸的两种协同作用使脂肪酸会在尽可能多的CPT-I

8、的帮助下进入线粒的帮助下进入线粒体体-氧化氧化 。CPT1CoA(MCoA) CPT1活性改变活性改变负相关负相关第15页/共22页第十五页，编辑于星期五：九点 四十三分。其他因素对其他因素对CPT-1的影响：的影响： BHBA NEFA INS GLU促进促进双重调控双重调控抑制抑制CPT-1CPT-2抑制抑制第16页/共22页第十六页，编辑于星期五：九点 四十三分。（三）（三）L-FABPL-FABP 在肝细胞和肠细胞中大量表达，并可结合多种配体，如饱和在肝细胞和肠细胞中大量表达，并可结合多种配体，如饱和脂肪酸和胆固醇。脂肪酸和胆固醇。将将血浆中脂肪酸转运到细胞内转化为甘油三酯与磷脂，血浆

9、中脂肪酸转运到细胞内转化为甘油三酯与磷脂，L-FABP 结合脂肪酸结合脂肪酸并转运它们到线粒体及过氧化物酶体，在那里脂肪酸被并转运它们到线粒体及过氧化物酶体，在那里脂肪酸被 -氧化，并且参氧化，并且参与细胞内的脂肪酸稳态。与细胞内的脂肪酸稳态。第17页/共22页第十七页，编辑于星期五：九点 四十三分。 L-FABP 生理功能生理功能L-FABP 与调节脂质代谢平衡的重要基因与调节脂质代谢平衡的重要基因 PPAR 共同定位于小鼠肝细胞的细胞核共同定位于小鼠肝细胞的细胞核中。中。第18页/共22页第十八页，编辑于星期五：九点 四十三分。 L-FABP基因的表达与调控基因的表达与调控 L-FABP药

10、物药物( ( 如过氧化如过氧化物增殖酶体受体物增殖酶体受体激动剂激动剂) ) 血液脂肪酸血液脂肪酸水平水平激素激素( ( 特别是特别是类固醇激素类固醇激素) )PPAR与与PPAR 配基的长链脂配基的长链脂肪酸，肪酸， 在细胞内含量在细胞内含量累积增高时，直接激活累积增高时，直接激活PPAR，导致，导致 L-FABP基基因表达因表达促进脂肪酸的合促进脂肪酸的合成以及在细胞中成以及在细胞中的转运的转运脂肪酸合成脂肪酸合成明显减少明显减少（小鼠）（小鼠）相相互互调调控控L-FABP L-FABP 可激活可激活 PPAR PPAR 受体，进而导致受体，进而导致L-FABP L-FABP 合成增加，两者构成了合成增加，两者构成了正反馈调节通路正反馈调节通路表达上调表达上调表达下调表达下调第19页/共22页第十九页，编辑于星期五：九点 四十三分。L-FABP调节脂肪酸代谢的机制调节脂肪酸代谢的机制L-FABP对脂肪酸代谢的对脂肪酸代谢的调节调节影响细胞内影响细胞内信号转导和信号转导和基因转录基因转录增加脂肪酸增加脂肪酸在膜间的扩在膜间的扩散散改变细胞内与代谢相改变细胞内与