遗传与肿瘤发生

1、第第12章章 遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生肿肿 瘤瘤 （Tumor） 定义：定义：泛指由一群生长失去正常调控的细胞泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物形成的新生物(neoplasm)。tumor： 泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。 cancer：恶性肿瘤的总称恶性肿瘤的总称 。 例如：例如：鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高34倍。倍。松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。肿瘤的发生存在着家族聚集现象，此肿瘤的发生存在着家族

2、聚集现象，此现象表现为现象表现为癌家族癌家族和和家族性癌家族性癌。癌家族癌家族（cancer family） 一个家族的几代中有多个成员患相同或一个家族的几代中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤。不同器官的肿瘤。特特 点：点： 腺癌；腺癌； 发病年龄较早；发病年龄较早； 按按AD方式进行。方式进行。Lynch癌家族部分系谱图癌家族部分系谱图典型的癌家族典型的癌家族G家族：历经家族：历经80余年（余年（18951976）共共5次调查，传次调查，传7代共代共10个支系，个支系，842名后裔中有名后裔中有95名癌名癌症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。症患者，分别为结肠癌、子宫内膜癌、腺癌等。家

3、族性癌（家族性癌（familial carcinoma）指一个家族中多个成员患同一类型的指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤肿瘤。特特 点：点： 一般为较常见瘤；一般为较常见瘤； 家族聚集或易感性高；家族聚集或易感性高； 患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 3 34 4倍；倍； 遗传方式不明了。遗传方式不明了。家族性癌家族性癌 后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗？ 遗传的只是对肿瘤的易感性。遗传的只是对肿瘤的易感性。一些恶性肿瘤是由一些恶性肿瘤是由单个基因单个基因的突变引起，常以的突变引起，常以孟德尔式遗传方式孟德尔式遗传方式传递，称为遗传

4、性肿瘤传递，称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤：三种遗传性肿瘤：1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤 3、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤 儿童期（多在儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/10000。临床表现：临床表现： 早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为现，称为“猫眼猫眼”。 1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 遗

5、传性家系遗传性家系 散发性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤类型类型遗传型遗传型散发型散发型发病时间发病时间早发早发晚发晚发遗传方式遗传方式AD非非AD发病部位发病部位双侧双侧单侧单侧致病基因致病基因RB基因定位基因定位13q14视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT） 婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。肿块。 发病率为发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4岁以前，岁以前，可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。 类型类型遗传型遗传型散发型散发型发病时间发病时间遗传方

6、式遗传方式发病部位发病部位致病基因致病基因WT基因定位基因定位11p13 肾母细胞瘤肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤（、神经母细胞瘤（NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约起源于神经嵴，发病率约1/10000，有的有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。细胞瘤等。类型类型遗传型遗传型散发型散发型发病时间发病时间遗传方式遗传方式发病部位发病部位神经母细胞瘤神经母细胞瘤遗传突变遗传突变散发性肿瘤散发性肿瘤 不是从父母继承而来不是从父母继承而来 环境致突变环境致突变 发病年龄宽发病年龄宽遗传性肿瘤遗传性肿瘤 由父母双亲传给

7、子女由父母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中出现在后代所有细胞中 垂直传递垂直传递发病较早发病较早致癌突变致癌突变散发突变散发突变vKnudson (1971)，连续两次基因连续两次基因突变使突变使正常细胞正常细胞转化为癌细胞。转化为癌细胞。生殖细胞生殖细胞突变突变+ +体细胞体细胞突变突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤体细胞体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤 二次突变理论二次突变理论（two mutation theory)二次突变理论二次突变理论malignanttransformation在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方在大多数情况下，人类癌症不能用单基因遗传方式解释，复杂的

8、多基因基础和环境因子共同作用，式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代在决定肿瘤易患性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的遗传给下一代的只是对肿瘤的易感性易感性，即，即易感易感基因基因。 染色体水平染色体水平 基因水平基因水平染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发生率高于一般人群。发生率高于一般人群。 肿瘤的染色体理论肿瘤的染色体理论（Boveri假说假说） 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源于肿瘤的染色

9、体理论认为：肿瘤细胞来源于正常细胞，正常细胞，染色体畸变染色体畸变使其成为有使其成为有缺陷细胞缺陷细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞肿瘤细胞。肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 超二倍体超二倍体亚二倍体亚二倍体亚三倍体亚三倍体亚四倍体亚四倍体1. 非整倍体非整倍体2. 异倍体异倍体实体瘤：多在三倍体左右实体瘤：多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体（二）染色体结构畸变（二）染色体结构畸变 结构畸变：结构畸变： 染色体裂隙、染色体裂隙、断裂、缺失、各断裂、缺失

10、、各种易位、环状染种易位、环状染色体、双微体、色体、双微体、内复制和双着丝内复制和双着丝粒染色体等。粒染色体等。标记染色体标记染色体标记染色体（标记染色体（marker chromosome）：）：如果如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标型的畸变染色体，这种畸变染色体则成为标记染色体。记染色体。特异性标记染色体特异性标记染色体(marker chromosome) 特异性标记染色体：特异性标记染色体：是指某一类型的肿瘤所特有是指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体，经常出现在某一类肿瘤细胞，对的标记染色体，经常出现在

11、某一类肿瘤细胞，对该肿瘤具有代表性，该肿瘤具有代表性，如：如： （1）慢性粒细胞性白血病（慢性粒细胞性白血病（CML）的）的Ph染色体染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色体染色体（1）Ph染色体染色体 1960年，年，Nowell和和Hungerford在在CML患患者的外周血细胞中发者的外周血细胞中发现一条比现一条比22号染色体号染色体还小的近端着丝粒染还小的近端着丝粒染色体，最初认为是色体，最初认为是22号染色体的长臂缺失号染色体的长臂缺失所致。所致。t(9; 22) (q34; q11)Ph染色体染色体 1973年年Rowley用显带技术证明用显带技术证明Ph染染色体

12、是色体是9号和号和22号的易位染色体，即号的易位染色体，即t(9；22)(q34；q11)，导致，导致9q+和和22q-。 约约95的慢性粒细胞性白血病细胞的慢性粒细胞性白血病细胞携有携有Ph染色体，所以染色体，所以Ph染色体是染色体是CML的特异性标记染色体的特异性标记染色体。Ph染色体染色体1 1慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体：染色体： 9q34上原癌基因上原癌基因abl+ 22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性 Ph染色体的发现不仅为染色体的发现不仅为Boveri的假说提供的假说提供了主要的实验证据，而且首次证明了了主要的实验证据，而

13、且首次证明了一种一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系，故，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义染色体发现的意义（2） 14q染色体染色体t(8; 14) (q24; q32)u 见于见于75的的Burkitt淋淋巴瘤。巴瘤。（2） 14q染色体染色体t(8; 14) (q24; q32)形成图解形成图解肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体由于由于DNA修复系统缺陷修复系统缺陷导致染色体不稳定，导致染色体不稳定，以体细胞以体细胞染色体断裂或重排染色体断裂或重排为主要表现的疾为主要表现的疾病或

14、综合征称为染色体不稳定综合征。患者病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的具有不同程度的易患恶性肿瘤易患恶性肿瘤的倾向。的倾向。|1. 临床特征：临床特征：Bloom综合征综合征（Blooms syndrome,BS） 身材短小、慢性感染，身材短小、慢性感染，有免疫功能缺陷；有免疫功能缺陷； 面部暴露于日光的部位面部暴露于日光的部位毛细血管扩张，出现蝴蝶毛细血管扩张，出现蝴蝶状红斑皮疹；状红斑皮疹； 多在多在30岁以前伴发白血岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。病和其他恶性肿瘤。 Bloom综合征患者具有显著的综合征患者具有显著的染色体染色体或或基基 因组不稳定性因组不稳定性的遗传学特

15、征的遗传学特征。 主要表现在主要表现在：姐妹染色单体交换率增高姐妹染色单体交换率增高微核率增高微核率增高染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 2. 细胞遗传学改变细胞遗传学改变v指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换。可用差可用差别显色显示别显色显示。 正常细胞的正常细胞的SCE率率10，Bloom综合征综合征患者介于患者介于50-100，高于正常人的，高于正常人的10倍。倍。(1) 姐妹染色单体交换率增高姐妹染色单体交换率增高 微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体，内含含DNA，是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中，

16、是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。形成的结构。(2) 微核（微核（micronuclear）率增加）率增加(3) 染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 体外培养的体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变，发生断裂并形成结构畸变，4-27的培的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如养细胞中可以看到染色体断裂和重排，如四射体四射体。染色体断裂与重排染色体断裂与重排 姐妹染色单体交换律增高、微核率姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因增高、染色体结构畸变增加的根本原因是是染色体的断裂染色体的断裂。Bloom综合征的发病机

17、理综合征的发病机理 Bloom综合征是一种综合征是一种AR遗传病；遗传病； 致病基因致病基因BLM定位在定位在15q26.1； BLM基因突变基因突变RecQ DNA解链酶活性解链酶活性降降低或缺乏，低或缺乏，细胞表现为有丝分裂过程中的细胞表现为有丝分裂过程中的染染色体重排增加色体重排增加，染色体，染色体错误分离率升高错误分离率升高，对，对DNA诱变剂敏感诱变剂敏感等。等。3. 分子遗传学基础分子遗传学基础 第二节第二节 基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤癌基因癌基因 1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3（一）（一）癌基因癌基因 （oncog

18、ene）癌基因癌基因：是指正常人体和动物细胞内以及致是指正常人体和动物细胞内以及致瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的核酸片段，它们一旦异常活化便能促使人或核酸片段，它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。动物的正常细胞发生癌变。癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因。能引起细胞恶性转化的基因。 细胞癌基因细胞癌基因( (原癌基因原癌基因) )病毒癌基因病毒癌基因病毒所携带的、能使靶病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。因，称为病毒癌基因。正常细胞内存在病毒癌基因正常

19、细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。为细胞癌基因。正常细胞内未被激活正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基的癌基因称为原癌基因因(proto-oncogene)细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合，是细胞发育、组织再生

20、、创伤愈合等所必需的等所必需的 。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。胞转化基因。生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导因子信号转导因子: :SRC（酪氨酸激酶）、（酪氨酸激酶）、RAS（G蛋白）蛋白）核内转录因子核内转录因子: :MYC ( (调节基因表达的核蛋白调节基因表达的核蛋白) )程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子: :BCL-2在正常细胞中是低表达在正常细胞中是低表达细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制细胞癌基因细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制细胞分

21、裂正常控制 正常增殖正常增殖 正常生长正常生长 遗传物质变化遗传物质变化 细胞分裂失控细胞分裂失控 过度增殖过度增殖 肿瘤肿瘤病毒诱导与病毒诱导与启动子的插入启动子的插入1 1、基因突变、基因突变 各种类型基因突变如各种类型基因突变如碱基替换、缺失或插入碱基替换、缺失或插入，都能，都能导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。导致原癌基因表达异常，引起细胞癌变。 点突变点突变对细胞癌变有始动作用对细胞癌变有始动作用2 2、病毒诱导与启动子插入、病毒诱导与启动子插入v原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子，如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（如逆转录病毒基因组

22、中的长末端重复序列（long terminal repeat sequence, LTR），也可被激活。），也可被激活。LTR GAGPOLENVv-srcLTR调节和启调节和启动转录动转录产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒外产生病毒外膜蛋白膜蛋白产生酪氨产生酪氨酸激酶酸激酶长末端重长末端重复序列复序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图3 3、基因扩增、基因扩增 基因组内原癌基因基因组内原癌基因自身扩增自身扩增导致导致过度表达过度表达；由；由于相应基因产物增加，使细胞恶性转化。于相应基因产

23、物增加，使细胞恶性转化。多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段 由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域，因此在肿瘤细胞内可见到此在肿瘤细胞内可见到同源染色区同源染色区或或双微体双微体。由于癌基因扩增使染色由于癌基因扩增使染色体的某一体的某一染色区域染色区域产生产生重复重复DNA片段，缺少正片段，缺少正常深、浅染色区，也称常深、浅染色区，也称特殊的复制染色体区带。特殊的复制染色体区带。同源染色区同源染色区 扩增的重复扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来，因无着片段从染色体断裂下来，因无着丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经

24、染色后成一对连丝粒随机释放至胞浆，呈环状，经染色后成一对连在一起的双点状结构。在一起的双点状结构。双微体双微体 染色体重排主要是染色体重排主要是染色体易位染色体易位和和插入插入，常，常导致原导致原癌基因易位癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或调节元件附近，或形成融合基因形成融合基因，使原来无活性，使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性或低表达的基因激活变为高表达，细胞发生恶性转化。转化。Ph染色体染色体t (9q34；22q11)4. 4. 染色体重排染色体重排融合基因融合基因BCR-ABLq349535322q11.2AB

25、Lder 9PhABL9q3422q11.222q11.29q34Der (22)DNA RNA ProteinBCRBCR基因突变基因突变病毒诱导与启动子插入病毒诱导与启动子插入基因扩增基因扩增染色体重排染色体重排异常蛋白异常蛋白过量表达过量表达细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制（二）抑癌基因（二）抑癌基因 (tumor suppressor gene) |又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常又称肿瘤抑制基因，是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分细胞中，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，是保护性基因，在正常情况下可化的基因，是保护性基因，在正常情况下可抑制细胞的增

26、殖。抑制细胞的增殖。|等位基因同时失活才显现致癌作用。等位基因同时失活才显现致癌作用。 抑癌基因的概念是抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的：常细胞杂交研究的基础上提出的：正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型 正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 杂种细胞杂种细胞 无肿瘤细胞表型无肿瘤细胞表型融合融合 抑癌基因抑癌基因 1986年首次发现了年首次发现了RB基因，目前已经发现了基因，目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因。十几种肿瘤抑制基因。 肿瘤抑制基因的肿瘤抑制基因的缺失或失活缺失或失活也导致肿瘤发生。也导致肿瘤发生

27、。 抑癌基因抑癌基因G0 G1期期RB蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNARB蛋白蛋白prb110的作用机制的作用机制1. RB基因基因RB基因功能失活机制基因功能失活机制突变突变: :如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的如大片段缺失，占视网膜母细胞瘤的30，此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺此外还有剪接错误、点突变及启动子区域小的缺失。失。癌基因产物的结合癌基因产物的结合: :如如SV40病毒大病毒大T抗原抗原可以与可以与prb110结合，从而促进细胞的增殖。结合，从而促进细胞的增殖。2. p53基因基因 P53基因是基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因涉及恶性肿瘤最多的一个基

28、因，基因产，基因产物物p53蛋白蛋白是一种肿瘤抑制物是一种肿瘤抑制物，四聚体结构，在四聚体结构，在50%左右的恶性肿瘤中存在变异。左右的恶性肿瘤中存在变异。 P53基因定位于基因定位于17p13.1，长长20kb，含有含有11个外显个外显子子，编码编码393氨基酸组成的蛋白质氨基酸组成的蛋白质，分子量为分子量为53kD。 野生型野生型p53蛋白是一种核磷蛋白，作为蛋白是一种核磷蛋白，作为转录转录因子因子激活一系列下游靶基因激活一系列下游靶基因( (如如P21、BAX、等等) )的转录，的转录，阻止细胞从阻止细胞从G1S期、诱导细胞期、诱导细胞凋亡凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细，保护基因

29、组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。胞的生长等。P53基因功能失活机制基因功能失活机制 P53基因突变基因突变: :导致导致p53蛋白功能丧失。蛋白功能丧失。 MDM2癌基因的负调节癌基因的负调节: :mdm2蛋白可与蛋白可与p53蛋白结蛋白结合，抑制合，抑制p53蛋白的功能并催化蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。蛋白的降解。 p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用蛋白与癌蛋白之间的相互作用: :如如SV40大大T抗抗 原可以和原可以和p53蛋白结合蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降抑制其功能活性并促进其降解解。 原癌基因：原癌基因：获得功能突变获得功能突变 抑癌基因：抑癌基因：失去功能突变失去功能

30、突变（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因（三）肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿瘤转移基因：也称为肿瘤转移促进基因。肿瘤转移抑制基因：也称为抗肿瘤转移基因。肿瘤转移抑制基因：也称为抗肿瘤转移基因。第三节第三节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说单克隆起源假说1二次突变学说二次突变学说2多步骤损伤学说多步骤损伤学说3一、肿瘤的单克隆起源假说一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞单个体细胞基因突变基因突变致癌因子致癌因子转化转化前癌细胞前癌细胞发展为肿瘤细胞发展为肿瘤细胞促癌因素促癌因素肿瘤肿瘤(细胞群细胞群) 单克隆单克隆肿瘤细胞的克隆演进肿瘤细胞的克隆

31、演进克隆克隆1克隆克隆3克隆克隆2异质性异质性多克隆多克隆增殖优势增殖优势增殖劣势增殖劣势增殖劣势增殖劣势干系干系旁系旁系旁系旁系众数众数发展不均衡发展不均衡肿瘤细胞的多克隆性肿瘤细胞的多克隆性:由于内外环境因素的影响，使由于内外环境因素的影响，使同一肿瘤各细胞核同一肿瘤各细胞核型不完全相同型不完全相同, ,出现多克隆的异质性。出现多克隆的异质性。同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点，表明它，表明它们是同一突变细胞的克隆。们是同一突变细胞的克隆。干系干系(stem line)旁系旁系(side line)众数众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目

32、称为众数干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。肿瘤细胞的单克隆性肿瘤细胞的单克隆性: : 女性细胞失活女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢磷酸脱氢酶酶(G6PD)活性依赖的细胞染色验证。活性依赖的细胞染色验证。通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，患者中，正常组织正常组织是有活性和失活的是有活性和失活的G6PD细胞的细胞的嵌合体嵌合体。而。而肿瘤组织肿瘤组织中的所有癌细胞都是中的所有癌细胞都是失活失活X染染色体的纯合体色体的纯合体，表明他们是单一细胞起源。，表明他们是单一细胞起源。肿瘤的单克隆起源假说的证据：

33、肿瘤的单克隆起源假说的证据：女性女性X连锁基因的分析连锁基因的分析二、二、Knudson的二次突变假说的二次突变假说 1971年年Alfred Knudson在分析在分析同一类癌同一类癌症症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出时，提出二次突变假说二次突变假说(two-hit theory)。二次突变假说的观点二次突变假说的观点 肿瘤的产生是由于肿瘤的产生是由于体细胞体细胞先后产生了先后产生了二次二次突变突变后的恶性转化结果。后的恶性转化结果。恶性恶性细胞细胞细胞细胞 突变突变I I 突变细胞突变细胞突变突变恶性肿瘤恶性肿瘤增殖优势增殖优势 遗传性肿瘤遗传性肿瘤( (如如RB) )，第一次突变发生于生殖细第一次突变发生于生殖细胞胞，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。前癌细胞。第二次突变随机发生在体细胞第二次突变随机发生在体细胞中。二中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有次突变的结果形成肿瘤，且具有家族性、多发性、家族性、多发性、双侧性和早发性双侧性和早发性的特点。的特点。