MHC主要组织相容性复合体免疫学

1、第八章人类主要组织相容性复合体Laws of transplantation 概概 述述 组织相容性：组织器官移植的相容性组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系统。主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性基因复合体 ( major histocompati-bility comples, MHC）： 编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体。概念HLA复合体（human leukocyte antigen complex）人的MHC，为编码HLA的基因复合体。HLA或 HLA分子（human leukocyte antigen）人类白细胞抗原, 即人类组织

2、相容性抗原(由HLA复合体编码的抗原分子)HLA复合体与HLA分子HLA-区 HLA-分子 （主要编码血清补体成分、转 录因子、热休克蛋白等）HLA编码的抗原（产物）HLA-区 HLA-分子（抗原）HLA-区 HLAC-分子（抗原）HLA分区（3区）一、HLA基因结构及多态性HLA复合体位于第6对染色体的短臂6p21.31上，全长3600kb，共有224个基因座位 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G ClassII Class III Class I第六对 染色体经典和非经典的HLA-类和类基因

3、 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G1、经典HLA-基因座：HLA -A， HLA -B， HLA C。编码HLA-I类分子的链，具有明显的多态性。另一条2微球蛋白编码基因位于第15号染色体。2、非经典HLA-基因座： HLA E、F、G、H、K、L等。编码产物参与病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多态性有限。 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 1、经典HLA- II 基因座： HLA -DP

4、， HLA -DQ， HLA -DR2、非经典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9个，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 和 链。LMP-2和LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。参与抗原的加工和呈递。非经典HLA-、类基因及类基因（一）多态性(polymorphism) 多态性 复等位基因（multiple allele）：在生物群体中，等位基因的成员可以在两个以上

5、，甚至多到几十个。这样，在同一基因座上的许多不同的等位基因就构成了一组复等位基因，其作用相似，都影响同一器官或组织的形状和性质基本内容。等位基因(alleli)：位于一对同源染色体的相同位置上，控制相对性状的一对基因。在二倍体生物的个体中，每一基因座上只有两个等位基因。由一组位置相邻的基因座位组成 个体水平概念 1556个基因 密度最大：每15Kb就 有一个基因一个基因座位上存在多个等位基因 群体概念 极为丰富 HLA-B位点：965种 HLA-DRB1位点：760种多基因性和多态性（二）连锁不平衡和单体型（三）共显性表达 共显性表达 （co-dominant）两条染色体同一基因座的每一等位基

6、因不论是杂合子还是纯合子均为显性基因，均能同等表达，两者的编码产物都可以在细胞表面检测到。MHC多态性的意义1. 能够适应复杂多变的环境，有利于种群的生存和繁衍。MHC决定个体对疾病的易感性,在群体水平上有助于增强物种的适应能力,推动生命的进化；2.有利于机体对免疫应答的遗传调控；3. MHC成为个体的终身遗传标志；4. 组织器官移植难以找到合适的供体。结构和分区分布主要生理功能312 MHC-IMHC- II肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条链和一条链非共价结合而成。链均为跨膜蛋白，MHC-I的链是可溶性的2微球蛋白（ 2m ，15号染色体编码），II类分子的链为跨膜

7、蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。（一）HLA抗原的分子结构和分区分区HLA分子的功能单位1.抗原肽结合单位（多态区）：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。2.Ig样单位（非多态区）：与CD4分子或CD8分子结合的部位（MHC-CD8，MHC-CD4；-8， -4）。3.跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给TCR识别识别HLA-分子与 HLA-分子的比较类别结构肽结合槽 组织分布功 能H LA- (A、B、C)链2m 链1+ 2所有有核细

8、胞表面识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合; (MHC限制)HLA-(DP、DQ 、DR)链 链1+1APC和 活化T 细胞表面识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合; (MHC限制)（二）HLA抗原的组织分布二、二、 HLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用（一）抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础 锚定位: HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。 锚定残基: 能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。 NH2抗原肽抗原肽凹槽凹槽铆钉侧链铆钉侧链MHC-II分子分子C00H 抗原肽的共同基序 (consensus motif) 即抗原肽

9、共同的氨基酸序列-HLA分子识别抗原肽的分子基础。 MHC-分子与MHC-分子的肽槽比较 MHC-分子的肽槽 MHC-分子的肽槽组成 1、2结构域 1、1结构域形状 两端呈封闭状 两端呈敞开状接纳氨基酸残基数 较少（810个） 较多（1317个）锚着位数 2个(P2,P9) 4个(p1,P4,P6,P9) 锚定程度 较深 较浅MHC-分子与MHC-分子的肽槽比较（二）抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性： HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，

10、特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的X氨基酸的可变性一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序三、HLA分子的生物学功能（一）呈递抗原、参与适应性免疫应答1、呈递抗原肽供TCR识别（1）外源性抗原递呈途径（2）内源性抗原递呈途径 抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体（伴随蛋白）（伴随蛋白）钙联素钙联素（二

11、）参与（调节）适应性免疫应答2、MHC是T细胞活化的协同刺激分子 T细胞识别抗原时必须同时识别MHC分子，且再次反应时所识别的MHC分子必须与初次识别时相同，T细胞的这一特性称为MHC约束性（或限制性）。3、MHC限制性（MHC restriction）（2）TC-靶细胞相互作用受MHC-类分子约束： TC细胞只能杀伤具有相同MHC 类分子的靶细胞参与T细胞分化 HLA参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择,参与T细胞分化及自身耐受的建立。中枢性自身耐受的建立HLA分化免疫细胞带自身抗原的细胞TT诱导同种移植免疫应答HLA在同种移植免疫反应中既是免疫原， 又是靶抗原1、免疫应答基因（ Ir基因

12、）、免疫抑制基因（ Is基因）控制免疫应答的强弱。 机制：与HLA分子的抗原呈递功能密切相关。2、具有不同MHC-类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的III类基因编码补体成分，参与炎症反应和免疫学疾病的发生；2、非经典I类 基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体。调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性；3、炎症相关基因参与启动和调控炎症，并在应激反应中发挥作用。第四节HLA与医学实践一、HLA与器官移植二、HLA分子的异常表达和临床疾病三、HLA和疾病关联四、HLA与以亲子鉴定及法医学一、HLA与器官移植 进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿10090807060504030201001年 同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%2年二、HLA异常表达与临床疾病 肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，所以细胞毒性T细胞（CTL）对肿瘤细胞不能识别和杀伤； 某些自身免疫性疾病诱导表达HLA-II类抗原，促进免疫细胞的过度